Syndekan-3 si rolle i appetittregulering og energibalanse

– ei litterær oppsummering

Samandrag

Den sentralnervøse reguleringa av appetitt og energiforbruk er essensiell for å oppretthalde energihomeostasen, og dermed også for å regulere og vedlikehalde kroppsvekt. Det nevroendokrine integreringssenter i sentralnervesystemet, hypothalamus, er ansvarleg for å oppretthalde ein balansert energihomeostase. Ein av dei noverande hypotesane som omhandlar dei molekylære mekanismane bak appetittregulering i hypothalamus er heparansulfatproteoglykanet syndekan-3 si rolle som koreseptor i interaksjonen mellom agouti-relatert protein og melanocortin-reseptorane. Det er føreslått at denne interaksjonen fører til ei kjensle av svolt, og dermed eit auka energiinntak.

Innleiing

Den globale førekomsten av overvekt og fedme er aukande (1). Overvekt og fedme er eit resultat av ein ubalanse i energihomeostasen der energiinntaket overgår energiforbruket (2). Denne ubalansen er eit samansett utfall som består av fleire ulike faktorar, blant anna miljø, psykososial status og genetikk (3). Verdas helseorganisasjon (WHO) definerer overvekt og fedme som «unormal eller overflødig feittakkumulering som kan vere helseskadeleg» (4). Det er ei veletablert kopling mellom overvekt og dødelegheit. Ettersom andelen av feittvevet aukar, aukar også risikoen for å utvikle ikkje-smittsame sjukdommar som diabetes mellitus type 2, kardiovaskulære sjukdommar, respiratoriske komplikasjonar, visse former for kreft og osteoartritt (5).

Figur 1. Nevropeptid Y (NPY)/Agouti-relatert protein (AgRP)-nevron og pro-opimelanocortin (POMC)-nevroon i den arcuate kjerna i hypothalamus er naudsynt for regulering av energibalanse. Nevrona mottar informasjon frå fleire endokrine organ. Aktivering av dei oreksigene NPY/AgRP-nevrona stimulerer til matinntak, medan aktivering av dei anoreksigene POMC-nevrona reduserer appetitt.

Det sentrale nervesystemet (SNS) er naudsynt for å regulere kroppsvekt, og det er essensielt for å oppretthalde ein balansert energihomeostase avhengig av dei fysiologiske behova (2). Hypothalamus er nøkkelregionen i hjernen for kontroll av energihomeostase, og den er viktig for både langtids- og korttidsregulering ettersom den mottar, integrerer og distribuerer nevroendokrin informasjon frå fleire ulike organ i kroppen (6).

Hypothalamus består av fleire ulike kjernar. Kjernen som er ansvarleg for regulering av appetitt blir kalla den arcuate kjernen (7) (Fig. 1). Den arcuate kjernen består igjen av to ulike nervepopulasjonar: dei anoreksigene (tap av appetitt) pro-opimelanocortin (POMC)-nevrona og dei oreksigene (stimulerer appetitt) nevropeptid Y (NPY)- og agouti-relatert protein (AgRP)-nevrona (8). Stimulering av POMC-nevron, som inkluderer binding av melanocortin (MC) til melanocortinreseptorar (MCR), fører til reduksjon av matinntak og eit auka energiforbruk. NPY/AgPR-nevrona blir på den andre sida aktivert som følgje av negativ energibalanse. AgRP, som er ein antagonist av ?-melanocytt-stimulerande hormon (?-MSH), bind og hemmar MCR-aktivitet. Dette fører til stimulering av appetitt og ein redusert metabolisme (7).

Ei rekke hormon og signalpeptid frå ulike organ i kroppen, som bukspyttkjertelen, mage-tarm-kanalen og feittvev, påverkar appetitten gjennom hypothalamus (9) (Fig. 1). Noverande forsking føreslår at det anabole hormonet AgRP er avhengig av ein koreseptor for å utøve verknaden sin. Koreseptoren, kalla syndekan-3, lokaliserer AgRP til MCR, og fremjar dermed interaksjonen mellom desse (10).

Syndekan

Syndekan er transmembrane heparansulfatproteoglykan. Heparansulfatproteoglykan er protein som er kovalent bunde til negativt ladde polysakkaridkjeder (heparansulfat, HS) (11). Syndekan dannast i dei fleste animalske celler (12), og dei finns både bunde til cellemembranen og i ekstracellulær matriks (11).

Dei fire medlemmane i syndekanfamilien har ei liknande molekylær oppbygging. Proteinkjerna består av eit kort cytosolisk domene, eit transmembrant domene, og eit ekstracellulært domene med varierande lengde (12) (Fig. 2). HS-kjedene har ei negativ lading, noko som fremjar interaksjonar med ulike signalmolekyl og er viktig for fleire ulike funksjonar. Dei kan binde til både reseptorar på celleoverflata og til vekstfaktorar, og på denne måte påverke mange biologiske prosessar (13). Strukturen til HS-kjedene varierer mellom ulike celletypar, og dei er med på å definere funksjonen til den enkelte cella. Produksjonen av HS er ein kompleks prosess som involverer mange ulike enzym. Det er desse enzyma som til slutt avgjer strukturen. Det finns lite data på korleis uttrykking av syndekan-proteinet regulerast, og korleis danning av HS-kjeder regulerast er uvisst (12).

Figur 2. Syndekan-3 består av eit kort cytosolisk domene, eit transmembrant domene og eit ekstracellulært domene. Eit varierande antal heparansulfat-kjeder er kovalent bunde til det ekstracellulære domenet.

Syndekanfamilien består av fire medlem, syndekan 1–4, som blir uttrykt vevsspesifikt (10). Sjølv om dei fleste vev uttrykker meir enn ein type syndekan, blir syndekan-1 primært uttrykt i epitelvev, syndekan-2 i mesenchymalt vev, syndekan-3 i nervøst vev, medan syndekan-4 blir uttrykt i omtrent alle vev (12). Med deira funksjon som reseptorar og koreseptorar, og deira evne til å interagere med ei rekke av viktige fysiologiske ligand, kan syndekan vere lovande terapeutiske mål i framtida (10). Eigenskapane til syndekana er like forskjellige som liganda dei interagerer med (10, 14).

Syndekan-3

Syndekan-3 er funne i fleire hypothalamiske kjernar som er kjent for å regulere energibalanse og appetitt (15). I tillegg til dette, er syndekan-3 også viktig for å oppretthalde normal hjernefunksjon, for potensiering av langstidshukommelse, og for utvikling av skjelettmuskulatur (12).

En av dei noverande hypotesane angåande syndekan-3 er at den verkar som ein koreseptor for det oreksigene hormonet AgRP (Fig. 3). AgRP stimulerer appetitt ved å binde til MCR i dei hypothalamiske kjernane. Ved å binde til MCR, blokkerer AgRP også verknaden av det anoreksigene hormonet ?-MSH, som også utøver verknaden sin gjennom interaksjonar med MCR. ?-MSH reduserer appetitt, medan AgRP stimulerer til matinntak (12).

Energihomeostasen er nøye regulert og oppretthalde av eit samansett nettverk av nevroendokrine signal frå ulike organ (6). Det er mellombels føreslått at modulering av syndekanaktivitet også kan vere med å påverke reguleringa av appetitt og energibalanse (10). Syndekanaktivitet kan regulerast ved kløyving av det ekstracellulære domenet (16) ved hjelp av proteasar (12). Kløyvinga fører til frigjering av det ekstracellulære domenet (16), som dermed vil konkurrere mot det transmembrane syndekanet om binding til ekstracellulære ligand (10). Også kløyving av HS-kjedene kan påverke interaksjonen mellom AgRP og MCR, og dermed spele ei rolle i appetittreguleringa (10). Kløyving av HS-kjedene skjer ved hjelp av enzymet heparanase (17). Vidare er det funne at ernæringsstatus truleg speler ei rolle i reguleringa av andelen kløyvd- og membranbunde syndekan-3. Det er føreslått at den kløyvde forma av syndekan-3 verkar hemmande på effekten av AgRP, medan den membranbundne forma fremjar verknaden av AgRP, og dermed stimulerer til matinntak (15).

Metode

Eit litteratursøk vart gjort i databasen PubMed våren 2016. Både fritekstsøk og MeSH-databasen blei brukt. For å fange opp relevante artiklar, blei søkestrengen «Syndecans AND (Body Weight OR Appetite)» brukt. Ein dublettkontroll blei utført, og det gjensto då 15 artiklar. Ein gjennomgang av søket resulterte i 7 artiklar som møtte inklusjons- og eksklusjonskriteria. Inklusjonskriteria var eksperimentelle og kliniske forsøk gjort på mus, rotter eller menneske der rolla til syndekan-3 i appetittregulering og energibalanse eller kroppsvektregulering var undersøkt. Sidan forskingsfeltet innanfor dette emnet er relativt lite, vart det ikkje sette noko grense for publikasjonsår.

Resultat

Litteratursøket resulterte i 7 artiklar som møtte inklusjonskriteria. Artiklane var alle svært ulike med tanke på val av metode, studiedesign og kva for spesifikke mekanismar som blei undersøkt. Ei direkte samanlikning var difor vanskeleg å gjennomføre.

Dei første resultata som indikerte at syndekan-3 kunne knyttast til appetittregulering, var frå forsking gjort på transgene mus som overuttrykte hypothalamisk, membranbunde syndecan-1 (18). Dei transgene musene utvikla fedme grunna hyperfagi (auka appetitt). Etter 6 månader vart matinntaket estimert til å vere 78 % større for transgene hann-mus, og 70 % større for transgene ho-mus, samanlikna med respektive kontrollar. Dei transgene musene hadde ein liknande fenotype som mus med nedsett verknad av hypothalamisk ?-MSH, der fedme, uendra feittfri masse, generell akkumulasjon av feittvev, auka lineær vekst og abnormal blodkjemi er trekk som går igjen. Det blei også utført ein parvis fôringsstudie for å evaluere effekten av matinntak på vektoppgang. Same mengd fôr blei gitt til transgene mus og kontrollmus i to veker. Det var ingen signifikante forskjellar i kroppsvekt mellom dei to gruppene. Resultata av forsøk gjort på transgene mus som overuttrykte ei løyseleg form av hypothalamisk syndekan-1, viste at dei ikkje utvikla fedme (18).

Vidare er det blitt føreslått at proteasar kan kontrollere matinntak gjennom deira regulering av andelen hypothalamisk membranbunde syndekan-3 (19). Hypotesen til forskingsgruppa var at hemming av syndekan-3-kløyving vil oppretthalde ei kjensle av svolt. For å finne ut av dette, blei rotter utsett for faste for å indusere uttrykking av AgRP og syndekan-3. Etter fasten blei protease-inhibitorar, som hemmar kløyving av syndekan-3, injisert inn i den tredje ventrikkelen i hjernen på rottene, og matinntaket blei deretter estimert. Resultatet indikerte at protease-inhibitorane auka matinntaket hos dei fastande rottene samanlikna med kontrollgruppa som ikkje var utsett for faste før injeksjonen (19).

Forsøk gjort for å estimere effekten av ulike diettar på transgene syndekan-3-mus har også vist interessante resultat i knock-out (KO)-modellar (20). I løpet av ein 14 vekers intervensjon, fekk transgene syndecan-3-/--mus og syndecan-3+/+-kontrollar uavgrensa tilgang til ein av to ulike diettar; ein lågfeittdiett (11 E % feitt) eller ein høgfeittdiett (41 E % feitt). Både kroppsvekta til KO- og villtype-mus auka, men KO-musene viste ein relativ resistens mot diettindusert vektoppgang ved høgfeittdiettfôring. Det var ikkje noko forskjell i kroppsvekt mellom gruppene fôra med lågfeittdiett, medan det var ein signifikant forskjell mellom gruppene fôra med høgfeittdiett. Det viste seg også at vektoppgangen var større hos hann-mus enn hos ho-mus (20).

Vidare blei matinntaket hos alders- og vektkontrollerte KO- og villtype-mus estimert. Dei to gruppene konsumerte same mengd energi frå lågfeittdietten, medan det var ein kjønnsforskjell i konsumet av energi frå høgfeittdietten. Mellom ho-musene var det ikkje noko forskjell i konsum, medan mannlege KO-mus konsumerte færre kaloriar frå høgfeittdietten enn deira respektive villtypekontrollar. Forskingsgruppa fann også ein auka metabolisme hos både transgene hann- og ho-mus samanlikna med kontrollar, men forskjellen var størst hos ho-musene. Det blei også funne kjønnsforskjellar i kroppssamansetting hos mus oppdratt på lågfeitdiett (15 energiprosent feitt). Kvinnelege KO-mus hadde ein redusert andel feittvev og større feittfri masse samanlikna med kontrollgruppa, medan det ikkje var noko signifikant forskjell hos hann-musene (20).

Heparanase er eit enzym som er kjent for å kløyve HS-kjeder, og effekten av enzymet på matinntak og energibalanse i genmodifiserte mus har blitt undersøkt (21). Heparanase KO-mus (Hpa-ko) viste seg å ha ei endra fôringsåtferd, dei utvikla fedme, og dei hadde ei auka kroppsvekt samanlikna med villtype-mus. Estimering av matinntak viste at Hpa-ko-mus hadde eit signifikant større energiinntak grunna større konsum av høgfeittfôr enn dei respektive kontrollmusene. Det var ikkje noko skilnad av mengd konsumert lågfeittfôr mellom dei to gruppene. Vidare fann forskingsgruppa at mus som overuttrykte heparanase hadde ei redusert feittmasse, same mengd feittfri masse, og same kroppsvekt som villtype-musene, sjølv om matinntaket var større. Energiforbruket i dei to gruppene blei estimert, men det var ikkje nokre signifikante forskjellar. Derimot viste det seg at uttrykking av hypohalamisk AgRP var redusert i musene som overuttrykte heparanase samanlikna med kontrollmusene. Vidare undersøkte forskingsgruppa effekten av intracerebroventrikkulær-administrasjon av heparanase i samband med fasting og re-ernæring. Injisering av heparanase viste seg å redusere matinntaket med 20–25 % samanlikna med kontrollmusene (21).

I motsetning til føregåande forsking, er det gjort studiar som viser at AgRP ikkje kan binde til syndekan-3. Det har blitt vist at humant AgRP blir lagra intracellulært i sekresjonsgranuler, og sekrert som eit peptid. Peptidet, AgRP83–132, består av karboksy-terminalen av proteinet, medan amino-terminen blir kløyvd av før sekresjon (22). Sidan det er amino-terminalen som har blitt føreslått som den delen som interagerer med HS-kjedene på syndekan-3 (18), viser desse resultata at AgRP ikkje an binde til syndekan-3, og at syndekan-3 dermed ikkje kan påverke interaksjonen mellom AgRP og MCR (22).

Vidare er det gjort to humane studiar for å bestemme om enkeltnukleotidpolymorfisme (variasjonar av enkeltnukleotid i DNA) i syndekan-3-gen er assosiert med overvekt og fedme. Tre ikkje-synonyme genvariantar (som endrar proteinsekvensen) lokalisert på DNA-sekvensen som kodar for det ekstracellulære domenet, blei undersøkt (23, 24). I ein koreansk studie blei dei tre genvariantane kartlagt hos 245 personar med fedme (BMI > 30), og hos 229 normalvektige (BMI < 23). Resultatet viste at to av av dei tre genvariantane var sterkt assosiert med fedme. For å bekrefte resultata, blei det rekruttert deltakarar til ein ny studie. Den andre uavhengige studien, beståande av 115 forsøkspersonar og 192 kontrollar, gav dei same resultata og forsterka dermed at variasjonar i syndecan-3-genet kan assosierast med overvekt og fedme (23). Basert på den koreanske studien, vart det utført ein liknande studie med kaukasiske kvinner der dei same genvariantane blei undersøkt. Forskingsgruppa fann ingen forskjellar når dei samanlikna normalvektige (BMI < 25) med overvektige (BMI > 25). Når dei derimot samanlikna normalvektige med deltakarar som hadde fedme (BMI > 30), var det éin genvariant som viste seg å vere signifikant forskjellig (24).

Diskusjon

Sjølv om både metode og type forsøk varierer stort mellom dei ulike studiane som er brukt i samanfattinga, indikerer resultata i hovudsak at det finns ei kopling mellom syndekan-3, appetittregulering, energibalanse og kroppsvekt.

Dei første resultata som indikerer at syndekan-3 er kopla til appetittregulering, er frå forsøk gjort på transgene syndekan-1-mus. Det er viktig å understreke at syndekan-1 vanlegvis ikkje finns uttrykt i nervøst vev, andelen av syndekan bunde til membranen var ulik. Syndekan-1 var bunde til membranen, medan 1/3 av syndekan-3 blei funne i ei ubunden form. Analyser av HS-kjedene til syndekan-1 og -3 viste at dei var nær sagt identiske (18), noko som gjer det nærliggande å tru at funksjonen deira er nokså lik.

Hypotesen om verknaden til membranbundne-syndekan i appetittregulering forsterkast ved at mus som uttrykker ei løyseleg form av hypothalamisk syndekan-1 ikkje utvikla fedme. Vidare støtter resultatet av den parvise fôringsstudien, der det ikkje var signifikant forskjell i kroppsvekt mellom gruppene når dei konsumerte same mengd energi, at vektauken skuldast hyperfagia, eller auka appetitt. KO-mus utsett for faste viste seg å ha ein redusert appetittauke samanlikna med villtype-kontrollar, noko som igjen styrkar hypotesen (18).

Syndekanaktivitet har også vist seg å bli regulert av proteasar. Dersom proteaseaktiviteten blir nedregulert, vil ein større andel av syndekan-3 forbli bundne til membranen. Kløyving av syndekan-3 er ein viktig mekanisme i appetittreguleringa, og det er vist at proteaseaktiviteten blir nedregulert ved mangel på mat (19). Forsøk gjort med proteasehemmarar resulterte i eit auka matinntak i intervensjongruppa (19), noko som igjen støtter hypotesen om at mengda syndekan-3 i cellemembranen er ein faktor i appetittreguleringa. Det er også blitt spekulert kring verknaden av postprandiale signal, som insulin, på aktivering av proteasar etter måltid (18). Dette kan føre til ein redusert appetitt, og dermed eit mindre matinntak.

I den noverande hypotesen som gjeld syndekan-3, er det amminoterminalen på AgRP som interagerer med syndekan-3, medan karboksydelen interagerer med MCR. Hypotesen blir mellombells komplisert ettersom det blei funne at amminoterminalen blei kløyvd av før frigjering av hormonet (22). Forskingsgruppa påstår at syndekan-3 dermed ikkje kan vere ein koreseptor i interaksjonen mellom AgRP og MCR. Med dette som bakgrunn kan det tenkast at syndekan-3 sin effekt på appetitt ikkje involverer AgRP, men ein endå ukjent mekanisme. Det har også vist seg at AgRP-KO-mus utviklar diettindusert fedme dersom dei blir fôra med ein høgfeittdiett (25). Dette kan støtte teorien om at syndekan-3 interagerer med andre komponentar i appetittreguleringa, som til dømes insulin.

Figur 3. Heparansulfat-kjeder på syndekan-3 bind til agouti-relatert protein (AgRP) og lokaliserer dermed AgRP til melanocortin-reseptoren (MCR), noko som resulterer i auka appetitt. Binding av melonocyte-stimulerande hormon (MSH) blir hemma. Kløyving av syndekan-3 fører til interaksjon mellom MSH og MCR, noko som reduserer appetitt.

Vidare ser det ut til at mekanismen bak syndekan-3 si modulering av appetitt varierer mellom kjønna. Det er funne ulik effekt på kroppsvekt og kroppssamansetting hos ho- og hann-mus, sjølv om dei blei fôra med same diett. Det ser også ut som om syndekan-3 verkar på ein næringsspesifikk måte, der høgfeittdiett har ulik effekt samanlikna med lågfeittdiett. Forskjellen i kroppsvekt mellom KO (syndecan-3-/-)- og villtype-mus viste seg også å vere større hos hann-mus enn hos ho-mus, noko som indikerer ein kjønnsspesifikk mekanisme (20). Metabolismen til både dei mannlege og kvinnelege KO-musene var høgare enn hos dei respektive kontrollane, men forskjellen var større hos ho-musene. Det kan tenkast at hormonendringar hos ho-mus kan påverke resultata. Det er mellombells berre éin studie som adresserer kjønnsforskjellar, og meir undersøking på dette området er difor naudsynt. Det er også viktig å understreke at vektauke fann stad både hos KO og villtype-mus, men til ei ulik grad. Ein kan difor seie at KO-mus er relativt resistent mot diettindusert fedme dersom dei blir fôra med ein høgfeittdiett.

Hpa-KO-mus viste seg å ete meir av høgfeittfôret enn dei respektive kontrollane (21), noko som igjen indikerer at verknaden til syndekan-3 avhenger av kva for næringsstoff som blir inntatt. Den auka kroppsvekta sett hos Hpa-ko og det reduserte matinntaket hos mus injisert med heparanase, indikerer at syndekan-3, eller i alle fall ein type heparansulfatproteoglykan, har ei rolle i appetittregulering og energibalanse. Heparanaseinjeksjon hos mus som manglar MC4R hadde ingen effekt på matinntak, noko som igjen indikerer at HS-kjeder, truleg kopla til syndekan-3, speler ei rolle i melanocortin-signaleringa som regulerer appetitt og energibalanse. Det kan sjå ut til at heparanase har ei negativ modulerande effekt på AgRP-signalering gjennom kløyving av HS-kjeder bunde til syndekan-3, og kan difor vere med på å redusere matinntak og dermed også kroppsvekt.

Dei to humane studiane fann begge assosiasjonar mellom ulike genvariantar av syndekan-3 og fedme, men det var visse forskjellar mellom dei koreanske kvinnene og dei kaukasiske (23, 24). Dette kan indikere at syndekan-3-genet varierer mellom ulike etniske grupper, og at enkelte dermed kan vere meir predisponert for å utvikle fedme enn andre. Forskingsgruppa spekulerer i om ulike genvariantar kan påverke dei kovalent bunde sukkerkjedene, og at det på denne måten vil endre funksjonen til syndekan-3. Vidare kan det også tenkast at epigenetikk kan ha ein innverknad på funksjonen til syndekan-3, og dermed også kan gjere at enkelte er meir predisponerte for overvekt og fedme enn andre.

Konklusjon

Den noverande hypotesen er at syndekan-3 fremjar interaksjon mellom AgRP og MCR. Hovudandelen av studiane gjort på dette området indikerer at syndekan-3 har ei rolle i appetittregulering, og dermed også i energibalanse og i regulering av kroppsvekt. Likevel er det gjort forsøk som motseier hypotesen. Vidare er det brukt ulike tilnærmingar for å undersøke verknaden og mekanismen bak syndekan-3, noko som gjer ei direkte samanlikning av resultata vanskeleg. Den spesifikke mekanismen og verknaden til syndekan-3 som appetittmodulator er endå ikkje definert, og meir forsking er difor naudsynt. Syndekan-3 si rolle hos mennesket er også eit område som treng meir undersøking og forsking, men det kan sjå ut som ulike genvariantar av syndekan-3-genet kan gjere at enkelte etniske grupper meir predisponert for utvikling av overvekt og fedme enn andre.

Referansar

  1. Yatsuya H, Li Y, Hilawe EH, Ota A, Wang C, Chiang C, et al. Global trend in overweight and obesity and its association with cardiovascular disease incidence. Circ J. 2014;78(12):2807–18.

  2. Redinger RN. Fat storage and the biology of energy expenditure. Transl Res. 2009;154(2):52–60.

  3. de Onis M, Onyango AW, Borghi E, Siyam A, Nishida C, Siekmann J. Development of a WHO growth reference for school-aged children and adolescents. Bulletin of the World Health Organization. 2007;85(9):660–7.

  4. Obesity and Overweight Fact sheet N°311 [Internet]. WHO Media Centre. Geneva, Switzerland; 2015–01. [Access date 2016–04–06].

  5. Mendis S, Davis S, Norrving B. Organizational update: the world health organization global status report on noncommunicable diseases 2014; one more landmark step in the combat against stroke and vascular disease. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2015;46(5):e121–2.

  6. Korner J, Woods SC, Woodworth KA. Regulation of energy homeostasis and health consequences in obesity. Am J Med. 2009;122(4 Suppl 1):S12–8.

  7. Adan RA, Tiesjema B, Hillebrand JJ, la Fleur SE, Kas MJ, de Krom M. The MC4 receptor and control of appetite. Br J Pharmacol. 2006;149(7):815–27.

  8. Sohn JW. Network of hypothalamic neurons that control appetite. BMB Rep. 2015;48(4):229–33.

  9. Coll AP, Farooqi IS, O’Rahilly S. The hormonal control of food intake. Cell. 2007;129(2):251–62.

  10. Leonova EI, Galzitskaya OV. Role of Syndecans in Lipid Metabolism and Human Diseases. Adv Exp Med Biol. 2015;855:241–58.

  11. Baghy K, Tatrai P, Regos E, Kovalszky I. Proteoglycans in liver cancer. World journal of gastroenterology. 2016;22(1):379–93.

  12. Leonova EI, Galzitskaya OV. Structure and functions of syndecans in vertebrates. Biochemistry (Mosc). 2013;78(10):1071–85.

  13. Prydz K. Determinants of Glycosaminoglycan (GAG) Structure. Biomolecules. 2015;5(3):2003–22.

  14. Couchman JR, Gopal S, Lim HC, Norgaard S, Multhaupt HA. Syndecans: from peripheral coreceptors to mainstream regulators of cell behaviour. Int J Exp Pathol. 2015;96(1):1–10.

  15. Reizes O, Clegg DJ, Strader AD, Benoit SC. A role for syndecan-3 in the melanocortin regulation of energy balance. Peptides. 2006;27(2):274–80.

  16. Reizes O, Benoit SC, Clegg DJ. The role of syndecans in the regulation of body weight and synaptic plasticity. The international journal of biochemistry & cell biology. 2008;40(1):28–45.

  17. Lindahl U, Kjellen L. Pathophysiology of heparan sulphate: many diseases, few drugs. J Intern Med. 2013;273(6):555–71.

  18. Reizes O, Lincecum J, Wang Z, Goldberger O, Huang L, Kaksonen M, et al. Transgenic expression of syndecan-1 uncovers a physiological control of feeding behavior by syndecan-3. Cell. 2001;106(1):105–16.

  19. Reizes O, Benoit SC, Strader AD, Clegg DJ, Akunuru S, Seeley RJ. Syndecan-3 modulates food intake by interacting with the melanocortin/AgRP pathway. Annals of the New York Academy of Sciences. 2003;994:66–73.

  20. Strader AD, Reizes O, Woods SC, Benoit SC, Seeley RJ. Mice lacking the syndecan-3 gene are resistant to diet-induced obesity. The Journal of clinical investigation. 2004;114(9):1354–60.

  21. Karlsson-Lindahl L, Schmidt L, Haage D, Hansson C, Taube M, Egecioglu E, et al. Heparanase affects food intake and regulates energy balance in mice. PloS one. 2012;7(3):e34313.

  22. Creemers JW, Pritchard LE, Gyte A, Le Rouzic P, Meulemans S, Wardlaw SL, et al. Agouti-related protein is posttranslationally cleaved by proprotein convertase 1 to generate agouti-related protein (AGRP)83–132: interaction between AGRP83–132 and melanocortin receptors cannot be influenced by syndecan-3. Endocrinology. 2006;147(4):1621–31.

  23. Ha E, Kim MJ, Choi BK, Rho JJ, Oh DJ, Rho TH, et al. Positive association of obesity with single nucleotide polymorphisms of syndecan 3 in the Korean population. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):5095–9.

  24. Schuring AN, Lutz F, Tuttelmann F, Gromoll J, Kiesel L, Gotte M. Role of syndecan-3 polymorphisms in obesity and female hyperandrogenism. Journal of molecular medicine (Berlin, Germany). 2009;87(12):1241–50.

  25. Qian S, Chen H, Weingarth D, Trumbauer ME, Novi DE, Guan X, et al. Neither agouti-related protein nor neuropeptide Y is critically required for the regulation of energy homeostasis in mice. Mol Cell Biol. 2002;22(14):5027–35.