Glimt fra den 11. internasjonale konferansen om homocystein og enkarbonmetabolisme i Århus

Den internasjonale konferansen om homocystein- og enkarbonmetabolisme holdes annethvert år, denne gang i Århus i Danmark. Her oppsummeres noen av de sentrale presentasjonene fra konferansen, som i år hadde et stort fokus på vitamin B12.

Vitamin B 12 var blant konferansens temaer. Foto: shutterstock.com

Vitamin B12 – svarte hull og høye blodverdier

Ebba Nexø, konferansens æresgjest, åpnet konferansen med å ta oss gjennom de eksisterende kunnskapshullene i vitamin B12-metabolismen. Et av de foreløpige mysteriene er den antatt inaktive transportformen der B12 er bundet til haptokorrin (HC-B12). Konsentrasjonen av denne øker kraftig under graviditet, i morsmelk og ved ulike kreftformer, men foreløpig vet vi verken hvorfor den stiger eller om den har en funksjon. Den aktive fraksjonen av B12 transporteres bundet til transkobalamin (TC-B12), og et annet kunnskapshull er hvordan denne formen tas opp i leveren. Foreløpig er det ingen som har klart å påvise tilstedeværelse av transkobalaminreseptor i leveren, men dyreforsøk viser at leveren kan ta opp B12 også uten denne (knockoutmodeller). Dette betyr at det må finnes en annen reseptor eller opptaksmekanisme, som foreløpig er ukjent.

Johan Arendt fulgte opp med et foredrag om høye nivåer av B12. Dette er foreløpig regnet som ufarlig og ikke assosiert med økt sykdomsrisiko. Samtidig vet vi at høye B12-nivåer er assosiert med etablert kreftsykdom. Arendt understreket at det er viktig å skille mellom høye nivåer som skyldes tilskudd eller injeksjoner, og høye nivåer av andre årsaker, hvorav bare sistnevnte ble hevdet å være en potensiell grunn til bekymring. Disse kan skilles fra hverandre ved å måle TC-B12 (Holo-TC), ettersom det primært er denne som stiger ved tilskudd og HC-B12 som stiger av andre årsaker (1). Hos personer med høye nivåer som ikke har tatt tilskudd, fant Arendt og medarbeidere i en studie fra 2013 økt risiko for kreft det påfølgende året (2), men han påpekte at disse dataene har betydelige svakheter og at det trengs et mye større datamateriale før det er mulig å trekke gode konklusjoner. Overordnet konkluderer han at høye nivåer av B12 foreløpig ikke har noen diagnostisk verdi, men at dette kanskje må endres i fremtiden om disse tidlige funnene kan bekreftes.

Diagnostisering av B12-mangel

I dag baseres diagnostiseringen av B12-mangel hovedsakelig på sirkulerende nivåer av B12, Holo-TC, eller de funksjonelle markørene metylmalonsyre (MMA) og homocystein. Disse markørene har enkeltvis store svakheter, og har dermed begrenset diagnostisk verdi. Sally Stabler illustrerte dette poenget med å påpeke at den viktigste faktoren for hvor god serum B12 er til å identifisere personer med faktisk mangel er forekomsten av mangel i den aktuelle populasjonen. Ifølge henne vil nesten alle lave verdier være falske positive dersom prevalensen av B12-mangel i populasjonen er lav. Med andre ord er serum B12 en lite sensitiv markør blant friske.

Sergey Fedosov har jobbet med å utvikle en kombinasjonsmarkør som slår sammen flere av disse markørene til en felles diagnostisk markør (3, 4). I sitt første foredrag fortalte han om det videre arbeidet med å validere denne markøren, hvor de blant annet har analysert data fra friske Irer og eldre Chilenere (5). Ut fra disse dataene konkluderte de med at kombinasjonsmarkøren er bedre egnet til å skille de med mangel fra de som har adekvat status.

Kan høyere inntak av yoghurt bidra til økt inntak av B12? Foto: shutterstock.com

B-vitaminstatus hos gravide og nyfødte

Anne-Lise Bjørke-Monsen fra Bergen åpnet dag 2 med å fortelle om sin studie på B-vitaminstatus hos ikke-gravide, gravide, ammende og nyfødte. Hun fant at gravide har økt risiko for generell B-vitaminmangel sammenlignet med ikke-gravide, og en sterk korrelasjon mellom status hos mor og barn, spesielt for B12. Hun konkluderte med at det trengs mer data på B-vitaminstatus under graviditet, slik at vi kan etablere passende referanseverdier og bedre sikre adekvat status. Preliminære analyser fra en mor-barn kohort i Spania, ledet av Michelle Murphy, indikerer at også fars B-vitaminstatus kan være av betydning for barnet.

Theresa Schrøder presenterte data fra en studie som prøvde å finne ut om det ved nyfødtscreening var mulig å identifisere barn som hadde økt risiko for å utvikle B12-mangel. Konklusjonen var dessverre at alle markørene som ble undersøkt hadde så lav sensitivitet at dette ikke vil la seg gjøre med tilstrekkelig presisjon.

Høyt inntak av folat, er det farlig?

Folat har tidligere fått mest oppmerksomhet for sin forebyggende effekt på nevralrørsdefekter. Dette er en av de viktigste grunnene til at mange land har valgt å berike kornvarer med folat. De senere år har det i større grad blitt fokusert på hvorvidt et høyt inntak av folat kan ha uønskede effekter. Bekymringen er størst for pasienter med etablert kreft, ettersom folat er sentral for celledeling. Nyere data indikerer også at høy folatstatus kan forverre, ikke bare maskere, mangel på B12 (6).

Et aktuelt tema er akkumulering av ikke-metabolisert folsyre i blodet. Dette er spesielt interessant i land med folatberikning, men også aktuelt hos personer som bruker tilskudd. Folsyren som benyttes i tilskudd og berikning er en syntetisk variant, hvor det første leddet i metabolismen skiller seg fra metabolismen av folat fra mat. Foreløpig har det ikke vært rapportert noen negative effekter av ikke-metabolisert folsyre i blod. Jacob Selhub presenterte data fra en studie hvor de undersøkte potensielle sammenhenger mellom ikke-metabolisert folsyre i navlestrengblod og risiko for å utvikle allergi. De fant at nivåene var mye høyere hos barna som utviklet allergi, sammenlignet med de som ikke gjorde det. Hvorvidt dette er en konsekvens av å bli eksponert for ikke-metabolisert folsyre eller skyldes genetiske forskjeller vites foreløpig ikke.

I mai 2015 ble det satt ned et ekspertpanel for å vurdere den tilgjengelige litteraturen på høyt inntak av folat. Hele 70 % av studiene på folat er publisert etter siste oppdatering av øvre inntaksgrense i 1998, og det var dermed på høy tid med en gjennomgang ettersom mesteparten av dataene som foreligger ikke er tatt med i grunnlaget for grenseverdiene. Abee L Boyles ledet arbeidet, og presenterte hovedkonklusjonene fra rapporten (7). De identifiserte fire hovedområder hvor de mente at det må legges ned en innsats for å forbedre datagrunnlaget: Kreft, kognisjon, hypersensitivitet og diabetes/stoffskifte. I forbindelse med dette arbeidet har de også laget en database hvor resultatene fra alle studiene de har samlet ligger tilgjengelig i form av ulike visualiseringer (tilgjengelig fra www.hawcproject.org/assessment/public).

Vitamin B6-status og risiko for lungekreft

Despoina Theofylaktopolou fra Universitetet i Bergen presenterte data fra sitt postdoktorprosjekt hvor hun analyserer data fra et internasjonalt samarbeid, Lung Cancer Cohort Consortium (LC3), som består av 20 prospektive kohorter fra hele verden. Hun har gjennomført en nøstet kasus-kontroll studie med 5364 tilfeller av lungekreft, og fant at lav vitamin B6-status, målt ved statiske og funksjonelle markører, var assosiert med økt risiko for å utvikle lungekreft. Videre analyser indikerte at denne sammenhengen er sterkest hos menn og hos røykere.

Melk og meieriprodukter, en særdeles god kilde til B12?

Vitamin B12 finner vi bare i animalsk mat, og det har vært spekulert i om biotilgjengeligheten fra melk kan være bedre enn fra andre matvarer. Det viser seg at B12 binder effektivt til transkobalamin som finnes i melken, men også til kaseinet. Sergey Fedosov har vist at kapasiteten for å binde B12 til kaseinet i melk er veldig stor, og det kan spekuleres i om dette bidrar til å øke det potensielle opptaket av B12 fra maten. Transportproteinene som absorberer B12 i tarmen mettes raskt, noe som gjør at vi bare tar opp en liten del av B12 fra maten (estimert til 3.6µg + 10 % av resterende B12 i kostholdet). Fedosov og medarbeidere diskuterer hvorvidt binding til kasein kan øke opptaket ved å binde opp B12 slik at opptaket går over en lengre periode, eller om det kan være en hittil ukjent, absorbsjonsrute for kaseinbundet B12.

Eamon Laird presenterte deretter data fra en populasjonsstudie i Irland, hvor de finner at høyere inntak av meieriprodukter i form av yoghurt var assosiert med bedre B12-status, samt høyere beintetthet og lavere risiko for osteoporose. De spekulerer i om B12-status også kan være av betydning for beinhelse.

B12 som kosttilskudd og B12-status hos fedmeopererte

Tidligere har det vært antatt at hvilken form for B12 man tar som tilskudd ikke har noen betydning (8). Dette er basert på at disse tas opp i lik grad, og at koenzymformene lages først etter at B12 kommer inn i cellene. I noen nye eksperimenter viser Eva Greibe og medarbeidere at cyano(CN)-B12, den vanligste formen i kosttilskudd, i større grad enn hydroksy(OH)-B12 akkumuleres i den aktive fraksjonen av sirkulerende B12. Dette kan skyldes at OH-B12 i større grad fraktes inn i cellene. Ved å gi radiomerket CN- og OH-B12 viser de også at disse distribueres ulikt i kroppen (9, 10). OH-B12 akkumuleres i større grad i leveren, mens CN-B12 i større grad fraktes til hjernen. Relevansen av dette er foreløpig uklar, men Greibe spekulerte i om disse formene likevel ikke er likeverdige, spesielt med tanke på hjerneutvikling.

Det er en kjent sak at bariatrisk kirurgi har en negativ effekt på opptak av B12. Linda Kornerup presenterte data fra 27 personer som hadde gjennomgått fedmeoperasjon, og hvordan B12-status endret seg i etterkant. Tidligere studier har bare evaluert serum B12, og disse har konkludert at B12-mangel først utvikler seg etter 6 mnd. Kornerup og medarbeidere evaluerte alle de fire biomarkørene for B12-status, og demonstrerer at Holo-TC synker og MMA stiger kort tid etter operasjonen, noe som indikerer at mangel utvikles tidlig. Deres anbefaling er at man starter behandling med B12 umiddelbart hos disse pasientene.

Neste konferanse arrangeres i Spania i 2019, forhåpentligvis med flere bidrag fra det norske ernæringsmiljøet.

Referanser

  1. Arendt JF, Nexo E. Cobalamin related parameters and disease patterns in patients with increased serum cobalamin levels. PLoS One. 2012;7(9):e45 979.

  2. Arendt JF, Pedersen L, Nexo E et al. Elevated plasma vitamin B12 levels as a marker for cancer: a population-based cohort study. J Natl Cancer Inst. 2013;105(23):1799–805.

  3. Fedosov SN. Biochemical markers of vitamin B12 deficiency combined in one diagnostic parameter: the age-dependence and association with cognitive function and blood hemoglobin. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. 2013;422:47–53.

  4. Fedosov SN, Brito A, Miller JW et al. Combined indicator of vitamin B12 status: modification for missing biomarkers and folate status and recommendations for revised cut-points. Clinical chemistry and laboratory medicine: CCLM / FESCC. 2015;53(8):1215–25.

  5. Brito A, Verdugo R, Hertrampf E et al. Vitamin B-12 treatment of asymptomatic, deficient, elderly Chileans improves conductivity in myelinated peripheral nerves, but high serum folate impairs vitamin B-12 status response assessed by the combined indicator of vitamin B-12 status. Am J Clin Nutr. 2016;103(1):250–7.

  6. Paul L, Selhub J. Interaction between excess folate and low vitamin B12 status. Mol Aspects Med. 2017;53:43–7.

  7. Program NT. NTP Monograph: Identifying Research Needs for Assessing Safe Use of High Intakes of Folic Acid. 2015.

  8. Obeid R, Fedosov SN, Nexo E. Cobalamin coenzyme forms are not likely to be superior to cyano- and hydroxyl-cobalamin in prevention or treatment of cobalamin deficiency. Mol Nutr Food Res. 2015;59(7):1364–72.

  9. Kornerup LS, Juul CB, Fedosov SN et al. Absorption and retention of free and milk protein-bound cyano- and hydroxocobalamins. An experimental study in rats. Biochimie. 2016;126:57–62.

  10. Kornerup LS, Fedosov SN, Juul CB et al. Tissue distribution of oral vitamin B12 is influenced by B12 status and B12 form: an experimental study in rats. Eur J Nutr. 2017.