Naturlige dreperceller i fettvev og deres potensielle rolle i utvikling av type 2 diabetes

Sammendrag

Bakgrunn

Forekomsten av type 2-diabetes (T2D) øker i takt med den globale fedmeepidemien. Fedmeindusert insulinresistens er forbundet med kronisk, lavgradig inflammasjon, med akkumulering av pro-inflammatoriske makrofager i fettvev som en antatt viktig underliggende mekanistisk årsak. Naturlige dreperceller, som er del av det medfødte immunsystemet, har nylig blitt foreslått å spille en viktig rolle i denne prosessen.

Formål og metode

Formålet med denne artikkelen er å oppsummere forskningen som foreligger på NK-celler i fettvev og deres innvirkning på fedme-indusert insulinresistens. Det ble utført litteratursøk i PubMed, hvor 8 studier ble inkludert; 6 musestudier og 2 studier basert på humant materiale.

Resultat

Alle de inkluderte studiene indikerte at fedme var forbundet med et økt antall naturlige dreperceller i fettvevet, og alle utenom ett viste at dette korrelerte med en øking i pro-inflammatoriske makrofager. Alle studiene foreslår en direkte sammenheng mellom aktivering av naturlige dreperceller og nedsatt insulinfølsomhet.

Konklusjon

Studier i mus fra de siste to årene viser en klar kausal sammenheng mellom naturlige dreperceller i fettvev og fedme-indusert inflammasjon, men dette gjenstår å vise hos mennesker. Videre forskning på NK-celler i fettvev og andre komponenter i fedme-indusert inflammasjon vil kunne gi økt forståelse av årsaken til T2D og bidra til utvikling av nye behandlingsmetoder.

Innledning

De underliggende årsakene til type 2-diabetes (T2D) er ennå ikke fullstendig kartlagt, men nyere studier viser at naturlige dreperceller (NK-celler), som er en del av det medfødte immunsystemet, kan spille en avgjørende rolle i denne utviklingen. Denne artikkelen oppsummerer litteraturen som foreligger på NK-celler i fettvev i forhold til fedme-assosiert utvikling av T2D.

Den økende forekomsten av fedme er et voksende problem, både i Norge og på verdensbasis. Fedme kan forårsake insulinresistens og T2D, som er blant de største årsaker til redusert helse og økt dødelighet verden over (1). Den eksplosive økningen i fedme og type T2D bidrar til et enormt press på helsevesenet, noe som understreker behovet for nye og bedre behandlingsmetoder.

T2D blir ofte omtalt som en livsstilsykdom forårsaket av fedme og fysisk inaktivitet, men de underliggende prosessene som fører til sykdommen er ennå ikke fullstendig kartlagt. Overvekt og fedme øker størrelsen på fettceller (hypertrofi), i tillegg til at antall fettceller øker (hyperplasi). En økning av fettcellestørrelse kan føre til cellulært stress med påfølgende ansamling av makrofager rundt adipocyttene (fettcellene). Makrofager er en type immunceller som man vet har stor betydning for inflammatoriske prosesser. Faktorer som bidrar til akkumulering av makrofager i fettvev er til dels godt kartlagt, men det er fremdeles uklart hvordan cellulært stress i adipocytter fører til aktivering av immunceller og hvilke signaler som er involvert. Naturlige dreperceller, eller Natural killer (NK)-celler, er spesialiserte immunceller som kan identifisere og drepe stressede celler, bl.a. gjennom aktivering av makrofager (2). Denne artikkelen gir et overblikk over litteraturen som finnes på NK-celler i fettvev, med fokus på deres potensielle rolle i utviklingen av T2D.

Fettvevet

Fettvevets rolle er viktig i utviklingen av insulinresistens. Man trodde lenge at fettvevet var et passivt organ for lagring av energi, men i senere tid har man anerkjent fettvevet som et aktivt endokrint organ som er med på å regulere metabolske prosesser i andre organer, som muskel, lever og bukspyttkjertel. Fettvevet kan grovt sett deles inn i to typer; visceralt fett som man finner rundt de indre organer og subkutant fett som man finner under huden (Figur 1). Det har lenge vært kjent at fedme fører til inflammasjon i fettvevet, særlig i det viscerale fettet, og at dette er en viktig underliggende årsak til utvikling av insulinresistens (4). Inflammasjon er et resultat av et aktivert immunsystem, som i utgangpunktet er kroppens beskyttende mekanisme mot bakterier, virus og andre infeksjoner. Immunsystemet har også i oppgave å reparere skadet vev, og fungerer dermed som kroppens renholdsmekanisme. Opprettholdelse av en god immunrespons er dermed essensielt for en organisme, men når aktiveringen opprettholdes over tid kan det resultere i en kronisk betennelsestilstand. En kronisk inflammasjon i det viscerale fettet vil ha negative konsekvenser for metabolismen (5).

Figur 1. Figuren viser forskjellen på subkutant og visceralt fett.

Immunsystemet

Immunsystemet kan deles inn to grener, det medfødte immunsystemet og det adaptive immunsystemet. Forskjellen på disse to er at immuncellene i det medfødte forsvaret vil reagere hurtig og med samme respons på gjentatte infeksjoner, mens immuncellene i det adaptive forsvaret besitter immunologisk minne og har lengre responstid. Disse to systemene samarbeider vanligvis om å beskytte kroppen mot infeksjoner.

Makrofager er en del av det medfødte immunsystemet, og er blant de dominerende immuncellene i fettvevet. Litt forenklet man si at makrofagene kan foreligge i to ulike tilstander, enten som pro-inflammatoriske M1- eller anti-inflammatoriske M2-makrofager, som produserer ulike typer cytokiner. I fettvevet hos normalvektige friske personer er det overvekt av M2-makrofager, mens M1-makrofager dominerer i en tilstand av overvekt og insulinresistens.

Inflammasjon i fettvevet og insulinresistens

Det har lenge vært kjent at makrofager akkumulerer i fettvevet, og differensieres fra anti- til pro-inflammatorisk type i respons på fedme, men hvilke prosesser som driver denne differensieringen er ennå ikke fullstendig kartlagt. I likhet med makrofager er NK-celler en del av det medfødte immunforsvaret, og har som rolle å identifisere og drepe infiserte eller stressede celler (6).

NK-celler er fordelt rundt i hele kroppen, og er en av de viktigste komponentene i førstelinjeforsvaret i respons på virusinfeksjoner eller tumorceller. NK-celler har i hovedsak to responsmekanismer; de kan enten drepe uønskede celler ved å produsere perforiner og granzymer som ødelegger cellens DNA, eller de kan produsere cytokiner, hovedsakelig interferon gamma (IFNg), som regulerer aktiviteten til andre immunceller (7). Man trodde lenge at NK-celler bare var til stede i lymfevevet og i blodet, men man har senere oppdaget et høyt antall NK-celler i vev som lunger, muskel og fettvev (8). Her har man funnet ulike typer NK-celler som trolig representerer permanente vevsspesifikke populasjoner.

Det er ikke mange år siden man først ble oppmerksom på at NK-celler i fettvev kan ha en rolle i utvikling av T2D, og litteraturen som finnes er dermed begrenset på dette feltet. Denne artikkelen oppsummerer litteraturen som så langt foreligger på dette temaet.

Metode

Litteratursøk ble utført i PubMed, hvor følgende nøkkelord/søkeord ble benyttet: «adipose tissue AND (NK-cells OR natural killer cells)» og «adipose tissue AND insulin resistance AND NK-cells AND inflammation». Dette søket resulterte i til sammen 177 artikler. Et stort antall artikler ble ekskludert grunnet at de omhandlet naturlige T-dreper celler (NKT-celler), som er en distinkt celletype atskilt fra NK-celler. I tillegg ble studier som omhandlet NK-celler og inflammasjon i andre organer enn fettvev filtrert bort. Videre, ekskluderte vi oversiktsartikler og studier gjort før 2009, som var da det første studiet som viste en sammenheng mellom NK-celler i fettvev og T2D kom. Vi inkluderte de studiene som omhandlet NK-celler i fettvevet, og som viste en direkte mekanisme eller en sammenheng mellom NK-celler og insulinresistens/T2D. Følgelig ble 8 studier inkludert som litteraturgrunnlag. Søket ble utført i perioden 01.03.16 – 06.04.16.

Resultat

Ut fra de 8 artiklene som ble inkludert var 6 musestudier (9 – 14) og 2 var studier basert på humant materiale (15, 16). Alle musestudiene undersøkte hvordan antall NK-celler endret seg i fettvevet etter at musene ble satt på en høyfett-diett, og videre hvordan dette påvirket insulinfølsomheten (9 – 14). I de humane studiene ble fettvevsbiopsier fra sykelig overvektige personer tatt under slankeoperasjon (bariatrisk kirurgi) analysert. Her så man på antall og fenotype av NK-celler i det viscerale fettet og i det subkutane fettet, som ble sammenlignet med subkutant fett fra normalvektige kontroller (15, 16). Tabell 1 viser oversikten over studiene som danner grunnlaget for denne artikkelen.

Tabel 1. Kronologisk oversikt over inkluderte studier hvor art, fenotype, metode, antall NK-celler, kopling til inflammasjon og insulinfølsomhet er representert.

Forfatter, Årstall

Art

Fenotype

Metode

Status på antall NK-celler i VAT

Kopling til inflamma-sjon

Inulinfølsomhet

O’Rourke et al., 2009 (15)

menneske

Ekstrem fedme (BMI>40)

Fettbiopsi hentet ut under operasjon

Høy relativ til antallet i SAT

Høy IFNg sekresjon

Ingen data

Duffaut et al., 2009 (9)

mus

Fedme indusert av HFD

Knock-out modell, mangler B- og T-celler

Økt

Økt M1 makrofager

Insulin-

resistens

O’Rourke et al., 2012 (10)

mus

Fedme indusert av HFD

Knock-out modell, mangler IFNg

Redusert

Redusert M1 makrofager

Moderate bedringer i insulin-følsomhet

Behan et al., 2013 (11)

mus

Fedme indusert av HFD

Knock-out modell, mangler B-, T- og NK-celler

Redusert

Økt M1 makrofager

Ingen endring

O’Rourke et al., 2013 (16)

menneske

Fedme (BMI>30)

Fettbiopsi hentet ut under operasjon

Høy i forhold til normalvektige kontroller

Høy IFNg sekresjon

Ingen data

O’Rourke et al., 2014 (12)

mus

Fedme indusert av HFD

Knock-out modell, mangler NK-celler

Redusert

Redusert ATMs infiltrasjon i AT

Moderate bedringer i insulin-følsomhet

Wensveen et al., 2014 (13)

mus

Fedme indusert av HFD

Normal vs. NK-celle knock-out modell

Økt vs. redusert

Økt IFNg og M1 makrofager vs. redusert IFNg og M1 makrofager

Insulin-resistens vs. bedret insulin-følsomhet

Lee et al., 2016 (14)

mus

Fedme indusert av HFD

Normal vs. NK-celle knock-out modell

Økt vs. redusert

Økt M1 makrofager og TNF-α vs. redusert M1 makrofager og TNF-α

Insulin-resistens vs. bedret insulin-følsomhet

Forkortelser: VAT, visceral adipose tissue; BMI, body mass index; SAT, subcutanous adipose tissue; IFNγ, interferon-gamma; HFD, high fat diet; ATMs, adipose tissue macrophages; TNF-α, tumor necrosis factor alpha

Fedmeindusert insulinresistens er forbundet med økt antall NK-celler og makrofager i visceralt fett hos mus

Alle de inkluderte studiene viste at NK-celler økte betraktelig i det viscerale fettet i respons på fedme, noe som kunne forklare økingen i inflammatoriske faktorer som produseres av NK-celler (interferon-gamma (IFNg) og tumor nekrose faktor-alfa (TNF-?)). Musestudiene viste også at en øking i disse faktorene øker differensiering av makrofager fra en anti- til en pro-inflammatorisk tilstand (9 – 14). I tråd med dette så man ingen økning av pro-inflammatoriske makrofager som følge av fedme i mus som hadde fått fjernet sine NK-celler ved genetisk manipulering (11 – 14). Et av studiene avviker fra disse resultatene, og viser en fedme-indusert økning av pro-inflammatoriske makrofager i fettvev hos mus selv i fravær av NK-celler (11). Det ble derimot ikke observert noen endringer i insulinfølsomheten hos disse dyrene (11)

Pro-inflammatoriske makrofager er økt i fettvev hos pasienter med fedme

Studiene basert på humant materiale har ikke data på hvordan insulinfølsomheten endret seg over tid, da man analyserte fettvevsbiopsien fra disse menneskene på kun ett tidspunkt (15, 16). Disse studiene støtter likevel funnene i mus, og viser at NK-celler i fettvev er aktivert hos personer med fedme i forhold til normalvektige kontroller. Det er verdt å merke seg at en direkte sammenheng mellom NK-celler og insulinresistens ikke var undersøkt i disse arbeidene.

NK-celler vs. andre immunceller

Det er et komplekst samspill mellom ulike immunceller i fettvevet. For eksempel har B- og T-celler (lymfocytter) i det adaptive immunsystemet vist seg å ha en potensiell rolle i differensieringen av makrofager i respons på fedme (17). Likevel viste den ene av studiene at NK-celler i det viscerale fettet hos overvektige mus er tilstrekkelig for å promotere insulinresistens i fravær av B- og T-celler (9). Samtidig viste en annen studie at insulinfølsomheten i overvektige mus ikke endret seg i fravær av B-, T- og NK-celler (11), noe som til sammen indikerer at NK-celler er tilstrekkelig og nødvendig for å initiere fedme-indusert insulinresistens i mus. Disse resultatene støttes av de to nyeste studiene som også viser at NK-celler er tilstrekkelig og nødvendig ved at forskerne fjernet konfunderende faktorer, slik som andre immunceller (13, 14).

Diskusjon

Type 2 Diabetes og NK celler

Det er etablert at pro-inflammatoriske makrofager er en stor bidragsyter i utvikling av insulinresistens, men hva som driver differensieringen fra anti- til pro-inflammatoriske makrofager er ennå ikke fullstendig klarlagt. Fra studiene som er inkludert i denne oversiktsartikkelen kommer det tydelig frem at NK-celler øker i det viscerale fettet hos overvektige individer, og musestudiene viser at NK-celler bidrar til å skape inflammasjon og insulinresistens. Den mekanistiske forklaringen er at økt fettlagring i fettcellen kan føre til redusert blodtilførsel i fettvevet, og dermed hypoksi og stress som forstyrrer den normale cellereguleringen og øker uttrykket av stressmarkører på adipocyttenes overflate. Disse overflatemolekylene kan gjenkjennes av lokale immunceller (f.eks. NK-celler), som da aktiveres og skiller ut pro-inflammatoriske cytokiner som IFNg. Denne signaliseringen bidrar så til polarisering av makrofager fra anti-inflammatorisk M2-type til pro-inflammatorisk M1-type (Figur 2). Andre studier har vist at andre immunceller enn NK-celler kan regulere makrofager, og at en reduksjon av immunceller som motvirker inflammasjon i seg selv kan påvirke insulinfølsomheten (18). Dette understreker kompleksiteten av hvordan inflammasjon i fettvev kan påvirke kroppens metabolisme.

Figur 2. Figuren viser at når fettcellene utvider seg, vil de sende ut signaler som aktiverer NK-celler til å produsere interferon gamma (IFNγ). Dette vil videre differensiere makrofager fra en anti-inflammatorisk til en pro-inflammatorisk tilstand.

Farmakologisk behandling av fedme

Vekttap er en effektiv metode for behandling av fedme-relatert T2D, men det er dessverre få behandlingsmetoder som ser ut til å oppnå langvarig vektreduksjon. Bariatrisk kirurgi er i dag den mest effektive behandlingen for sykelig fedme (19), men denne type kirurgi er kun indikert for et lite, selektert utvalg av sykelig overvektige pasienter. Interessant nok ser det ut som at den gunstige effekten av bariatrisk kirurgi i hovedsak skyldes hormonelle endringer, og ikke reduksjon av magesekken og omlegging av tarmsystemet, slik man tidligere trodde. Det betyr at en bedre forståelse av de underliggende endokrine signalene som gir vekttap og forbedret insulinfølsomhet kan bidra til utvikling av ny medikamentell behandling for fedme og fedmerelaterte metabolske komplikasjoner. Medikamentell behandling av fedme har i hovedsak fokusert på mekanismer i hjernen som styrer appetittregulering. Dessverre har det vist seg at disse medikamentene kan gi alvorlige bivirkninger, som hjerte- og karsykdommer og, i noen tilfeller, psykiske problemer (20). Det er derfor stort fokus på å finne nye medikamentelle mål, gjerne i andre organer enn i hjernen. I dag er lipase-hemmeren orlistat, som virker i tarmen og som reduserer opptak av næring, et av de mest brukte medikamentene mot fedme. Dog kan den gi bivirkninger knyttet til mage- og tarmfunksjon, og behovet for utvikling av bedre behandlingsformer er fortsatt til stede.

Fettvevet er et viktig endokrint organ, og en bedre forståelse av fettvevsspesifikke prosesser som motvirker metabolsk sykdom er antatt å kunne bidra til utvikling av nye behandlinger (21). I forsøk med anti-inflammatoriske medikamenter har man oppnådd reduksjon av forhøyet blodsukker hos overvektige. Dog er effektstørrelsen liten og variasjonen stor, og det er uklart hvilke bivirkninger en slik generell hemming av inflammasjon kan medføre (22). Mer målrettet behandling, som f. eks. spesifikk blokkering av NK-celleaktivering kan være en mulig behandlingsstrategi. Men tatt i betraktning at NK-celler er en viktig del av vårt immunforsvar, både for å bekjempe infeksjoner og tumorceller, kan det tenkes at en slik immundempende behandling vil disponere individet for andre sykdommer og alvorlige konsekvenser. Studier i mus og mennesker har vist at det finnes en egen, spesifikk vevspopulasjon av NK-celler i det viscerale fettet (8, 23, 24), og en mulig strategi vil dermed kunne være å rette behandlingen mot disse NK-cellene, og på den måte unngå at man blokkerer alle NK-celler i kroppen.

Inflammasjon og kosthold

Kostholdet er en viktig komponent i utviklingen av fedme, og dermed T2D. Et energioverskudd vil over tid bidra til å skape betennelse i fettvevet som er assosiert med insulinresistens. Man vet også at fedme og T2D i de fleste tilfeller korrigeres av vekttap. Det som er mindre klart er om enkeltkomponenter i kosten har noe å si for utviklingen av inflammasjon eller om det skyldes et generelt kalorioverskudd. Mettet fett og omega-6-fettsyrer har blitt omtalt som pro-inflammatoriske, og omega-3-fettsyrer som anti-inflammatoriske (25), selv om det er utført få gode kliniske studier på mennesker angående inflammasjon og kosthold, og det meste av informasjon baserer seg på dyre- og cellestudier. I tillegg er mye av litteraturen motstridende, noe som gjør det vanskelig å danne et grunnlag for anbefalinger av ulike kostholdstyper på inflammasjon. Det er behov for flere kliniske studier, i tillegg til en bedre forståelse av samspillet mellom fettsyrer, inflammatoriske faktorer og metabolske signalveier. Videre vil derfor studier som undersøker kostholdseffekten på NK-celler være av interesse med tanke på om dette kan ha betydning for utvikling av insulinresistens.

Styrker og svakheter i de inkluderte studiene

Foreløpig foreligger det begrenset litteratur på NK-celler i fettvev, og det trengs flere studier for å kunne trekke konklusjoner om hvilken rolle disse immuncellene spiller for utvikling av insulinresistens og T2D. Det er særlig behov for flere humanstudier, da det meste som finnes av resultater per dags dato er fra musestudier. En stor fordel med musestudier er likevel at man kan manipulere mus genetisk og dermed spesifikt fjerne NK-celleaktiverende gener og se hvordan insulinfølsomheten endrer seg. Man har også mulighet til å undersøke hvordan slike spesifikke endringer i fettvev påvirker metabolske prosesser i andre organer. Det er likevel viktig å tolke den translasjonelle verdien fra musestudier med forsiktighet, blant annet fordi immunsystemet til mus ikke alltid tilsvarer det hos mennesker. Et annet aspekt å ta i betraktning ved bruk av manipulerte musemodeller, slik som «knock-out» modeller, er at de representerer en kunstig modell. Ved å fjerne spesifikke immunceller, kan dette skape en ubalanse i immunsystemet som i seg selv kan påvirke resultatene, uavhengig av intervensjonen. Det er derfor viktig å bekrefte funn fra musestudier i mennesker.

Konklusjon

Litteraturen som foreligger på NK-celler i fettvev tyder sterkt på at NK-celler i det viscerale fettet aktiveres i respons på fedme og differensierer makrofager til en pro-inflammatorisk tilstand som bidrar til insulinresistens. Likevel trengs det mer forskning på den eksakte rollen til NK-celler i utvikling av insulinresistens, spesielt hos mennesker, da det ennå finnes hull i kunnskapen om de underliggende prosessene som skaper T2D. For eksempel er det ikke klarlagt i hvor stor grad vevsspesifikke NK-cellepopulasjoner spiller en rolle i forhold til sirkulerende NK-celler, og i hvor stor grad NK-celler i fettvev skiller seg fra dem i andre metabolske vev, som muskel og lever. Det er derfor behov for mer forskning på humant materiale fra pasienter for å undersøke om det man har funnet i mus overensstemmer med situasjonen i mennesker. Videre forskning på NK-celler i fettvev og andre komponenter i fedme-indusert inflammasjon kan være lovende med tanke på utvikling av nye behandlingsmetoder for T2D i fremtiden.

Referanser

  1. Danaei G, Finucane MM, Lu Y et al. National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7 million participants. Lancet. 2011;378(9785):31 – 40.

  2. Vivier E, Raulet DH, Moretta A et al. Innate or adaptive immunity? The example of natural killer cells. Science. 2011;331(6013):44 – 9.

  3. Ibrahim MM. Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences. Obesity Reviews. 2010;11(1):11 – 8.

  4. Bluher M. Adipose tissue inflammation: a cause or consequence of obesity-related insulin resistance? Clinical Science. 2016;130(18):1603 – 14.

  5. Schipper HS, Prakken B, Kalkhoven E et al. Adipose tissue-resident immune cells: key players in immunometabolism. Trends in endocrinology and metabolism. 2012;23(8):407 – 15.

  6. Wensveen FM, Valentic S, Sestan M et al. The «Big Bang» in obese fat: Events initiating obesity-induced adipose tissue inflammation. Eur J Immunol. 2015;45(9):2446 – 56.

  7. Fauriat C, Long EO, Ljunggren HG et al. Regulation of human NK-cell cytokine and chemokine production by target cell recognition. Blood. 2010;115(11):2167 – 76.

  8. Bjorkstrom NK, Ljunggren HG, Michaelsson J. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues. Nature Reviews Immunology. 2016;16(5):310 – 20.

  9. Duffaut C, Galitzky J, Lafontan M et al. Unexpected trafficking of immune cells within the adipose tissue during the onset of obesity. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2009;384(4):482 – 5.

  10. O’Rourke RW, White AE, Metcalf MD et al. Systemic inflammation and insulin sensitivity in obese IFN-gamma knockout mice. Metabolism: clinical and experimental. 2012;61(8):1152 – 61.

  11. Behan JW, Ehsanipour EA, Sheng X et al. Activation of adipose tissue macrophages in obese mice does not require lymphocytes. Obesity. 2013;21(7):1380 – 8.

  12. O’Rourke RW, Meyer KA, Neeley CK et al. Systemic NK cell ablation attenuates intra-abdominal adipose tissue macrophage infiltration in murine obesity. Obesity. 2014;22(10):2109 – 14.

  13. Wensveen FM, Jelencic V, Valentic S et al. NK cells link obesity-induced adipose stress to inflammation and insulin resistance. Nature Immunology. 2015;16(4):376 – 85.

  14. Lee BC, Kim MS, Pae M et al. Adipose Natural Killer Cells Regulate Adipose Tissue Macrophages to Promote Insulin Resistance in Obesity. Cell Metab. 2016;23(4):685 – 98.

  15. O’Rourke RW, Metcalf MD, White AE et al. Depot-specific differences in inflammatory mediators and a role for NK cells and IFN-gamma in inflammation in human adipose tissue. Int J Obes. 2009;33(9):978 – 90.

  16. O’Rourke RW, Gaston GD, Meyer KA et al. Adipose tissue NK cells manifest an activated phenotype in human obesity. Metabolism: clinical and experimental. 2013;62(11):1557 – 61.

  17. Chawla A, Nguyen KD, Goh YP. Macrophage-mediated inflammation in metabolic disease. Nature reviews Immunology. 2011;11(11):738 – 49.

  18. Mathis D. Immunological goings-on in visceral adipose tissue. Cell Metab. 2013;17(6):851 – 9.

  19. Bradley D, Magkos F, Klein S. Effects of bariatric surgery on glucose homeostasis and type 2 diabetes. Gastroenterology. 2012;143(4):897 – 912.

  20. Adan RA. Mechanisms underlying current and future anti-obesity drugs. Trends in Neurosciences. 2013;36(2):133 – 40.

  21. Bluher M. Adipokines – removing road blocks to obesity and diabetes therapy. Molecular Metab. 2014;3(3):230 – 40.

  22. Pollack RM, Donath MY, LeRoith D et al. Anti-inflammatory Agents in the Treatment of Diabetes and Its Vascular Complications. Diabetes Care. 2016;39 Suppl 2:S244 – 52.

  23. Shi FD, Ljunggren HG, La Cava A et al. Organ-specific features of natural killer cells. Nature Reviews Immunology. 2011;11(10):658 – 71.

  24. Boulenouar S, Michelet X, Duquette D et al. Adipose Type One Innate Lymphoid Cells Regulate Macrophage Homeostasis through Targeted Cytotoxicity. Immunity. 2017;46(2):273 – 86.

  25. Teng KT, Chang CY, Chang LF et al. Modulation of obesity-induced inflammation by dietary fats: mechanisms and clinical evidence. Nutrition Journal. 2014;13:12.