Tatt av vinen

Sammenhengen mellom et moderat alkoholinntak og hjerte- og karsykdom kompliseres av mange faktorer, noe to nye norske studier demonstrerer. I disse dager starter en stor, internasjonal randomisert kontrollert studie, men vil den gi oss et klarere svar?

Har den hjertevennlige effekten av alkohol med seleksjonsskjevhet å gjøre? Foto: shutterstock.com

Innledning

Selv om 90 % av befolkningen drikker alkohol, er Norge på bunnen når det gjelder generell omsetning av alkoholholdig drikke i Europa1,2. Bare fire prosent av oss drikker daglig eller nesten daglig, men når vi først drikker, drikker vi mye mer enn eksempelvis italienere eller franskmenn2. Men burde nordmenn drikke oftere, for helsas skyld?

I august 2017 ble det publisert en stor studie om alkoholinntak og dødelighet blant mer enn 300 000 amerikanske voksne, hvor et lett til moderat alkoholforbruk var knyttet til lavere risiko for å dø av hjerte- og karsykdom, kreft og alle dødsårsaker under ett, sammenliknet med livslang avholdenhet3. «Lett» alkoholforbruk var definert som opptil 3 enheter per uke, mens «moderat» var definert som opptil 7 enheter for kvinner og 14 enheter for menn. Denne «beskyttende» effekten var mest uttalt blant middelaldrende, hvite og ikke-røykende. Sammenhengen var ikke lineær; et høyt alkoholforbruk – mer enn 7/14 enheter i uken og «flatfyll» – var forbundet med økt dødsrisiko.

Denne «J-formede» sammenhengen mellom alkohol og helse, spesielt risiko for hjerte- og karsykdommer og spesielt blant eldre mennesker, er ikke et nytt funn. Den har blitt en «sannhet» blant både helsemyndigheter, helsepersonell og forbrukere – og selvsagt alkoholindustrien4–7. Kan det derfor være skadelig å unngå alkohol?

Sunne fordi de drikker, eller omvendt?

Hvorvidt en slik sammenheng mellom alkohol og dødelighet er for god til å være sann har vært omstridt i mange tiår8. Mange hypoteser og argumenter for at sammenhengen er biologisk plausibel finnes, blant annet alkoholens effekt på HDL-kolesterol, blodkoagulasjon og antioksidanteffektene av polyfenolen resveratrol (selv om man må drikke 500–2800 liter rødvin for å få i seg en resveratroldose som gir fysiologisk effekt9).

På den annen side har enkelte lenge ment at denne velkjente sammenhengen mer er et kunstig produkt av selve forskningen, som har mange potensielle feilkilder10. Én slik feilkilde er det såkalte «sick quitter»-problemet: personer som ikke drikker kan ha sluttet på grunn av alkoholrelatert sykdom eller alkoholisme. I de fleste observasjonsstudier har slike blitt definert som «avholdsmennesker». Én metaanalyse fra 2016, av 87 prospektive kohortstudier fant derimot ingen risikoreduksjon ved et moderat alkoholforbruk sammenliknet med livslang avholdenhet, etter justering for konfunderende variabler11. Den viste snarere en økt dødelighet blant avholdsfolk som var tidligere konsumenter. Forfatterne anbefaler derfor en «skeptisk holdning» til oppfatningen om at et lett til moderat forbruk av alkohol er knyttet til helsefordeler.

Personer med livslang avholdenhet kan imidlertid også ha mer langvarig sykdom i utgangspunktet, og sykdom i ung alder kan være årsaken til at de ikke drikker senere i livet; kanskje har de dårligere psykososial helse12. Ikke-drikkende 33-åringer hadde for eksempel hatt mer langtids, alvorlig sykdom i yngre alder i en britisk kohort hvor deltakerne har vært fulgt siden fødselen av13.

En ny norsk studie av Aage Tverdal og medarbeidere ser, etter min mening, ut til å understøtte dette synet14. De undersøkte data fra de norske 40-årsundersøkelsene som pågikk mellom 1994 og 1999.Deltakerne var 40–44-åringer fra 13 norske fylker (totalt 114 000 menn og kvinner) som rapporterte sitt alkoholforbruk de siste 14 dagene. Deretter ble de fulgt til og med 2013. Tverdal og medarbeidere fant at personer som rapporterte totalavhold (ca. 8 % av kohorten) igjen hadde høyest hjerte-kar-dødelighet. De som i gjennomsnitt drakk bare 0–0,5 enheter per dag, men som ikke var totalavholdende, hadde hele 40–50 prosent lavere risiko for å dø av hjerte- og karsykdom enn de som aldri drakk.

Interessant nok hadde avholdsfolk i studien også en tendens til høyere risiko for alkoholrelatert død enn de som drakk mindre enn én enhet per dag! Dette tyder på at en del av avholdsfolket i denne studien hadde drukket mye alkohol tidligere i livet. Den økte risikoen knyttet til det å ikke drikke skyldtes en økt risiko blant totalavholdende, en gruppe som altså trolig besto av tidligere alkoholkonsumenter.

Hvorvidt alkoholforbruket endret seg i løpet av oppfølgingstiden i den norske studien (i gjennomsnitt 8 år) er ikke kjent. Andre studier, med gjentatte målinger av alkoholinntaket, viser at personer som i voksen alder slutter å drikke har økt risiko for død, mens personer som går fra å være avholds til å begynne å drikke ikke har lavere risiko15–17. Analyser fra en engelsk studie om aldring, som har pågått siden 2002, har vist at god helsestatus og mindre depresjon blant personer over 50 år forutsa et hyppigere inntak av alkoholinntak senere i livet. Med andre ord, eldre mennesker som fortsetter å drikke senere i livet, gjør det som et resultat av god helse18.

Hvem deltar i studiene?

I tillegg til «sick quitter»-fenomenet i alkoholforskningen, kan seleksjonsskjevhet i studiene bidra til å skape misvisende resultater. Seleksjonsskjevhet, eller seleksjonsbias, referer til systematiske skjevheter som er knyttet til personer som deltar og ikke deltar i forskningen. Slike skjevheter gjør at sammenhengen mellom eksponering og sykdom eller død blir fordreid.

At seleksjonsskjevhet er vanlig i alkohol-epidemiologien ble nylig beskrevet av Naimi og medarbeidere i tidsskriftet Addiction19. For eksempel kan en person som har dødd tidlig i livet, kanskje på grunn av alkohol (f.eks. gjennom ulykker, vold eller kreft), åpenbart ikke delta i studier (en såkalt «frisk overlever»-effekt). Personer med dårlig helse eller med tidligere hjertehendelser blir dessuten ofte ekskludert fra å delta, noe som kan gi en «frisk drikker»-effekt. I tillegg drikker folk som svarer på spørreundersøkelser om alkohol mindre alkohol enn den generelle befolkningen.

I prospektive studier av alkohol og hjerte- og karsykdommer blir deltakerne oftest rekruttert i en alder hvor den største risikoen for akutte alkoholrelaterte skader og dødsfall er passert. Denne seleksjonsskjevheten øker med alderen. Derfor kan eldre og mindre «risikoutsatte» alkoholkonsumenter være overrepresentert i slike studier. På den annen side viser studier at lett til moderat alkoholinntak i 20-årene ikke er forbundet med lavere dødelighet enn avholdenhet13,20.

Naimi et al. beskriver følgelig personer som drikker «moderat» som de som «velger å begynne å drikke, tålte eller likte effektene av det, ikke døde før studien startet, ikke ble stordrikkere, ikke sluttet å drikke og som hadde tilstrekkelig fysisk og mental kapasitet til å bli inkludert i studier flere tiår etter at de startet å drikke»19. Med andre ord en ganske spesiell gruppe mennesker. De anbefaler blant annet å undersøke sammenhengen mellom alkohol og dødelighet i yngre kohorter. Alkoholinntak blant eldre kan som nevnt være en indikator for, ikke nødvendigvis årsak til, god helse.

I en nyere metaanalyse av 45 prospektive studier, med totalt over 2,9 millioner personer, fant de samme forfatterne at personer med et moderat alkoholinntak (opptil to enheter per dag) hadde 20 % lavere risiko for død av koronar hjertesykdom21. Sammenhengen var imidlertid fraværende i aldersgrupper under 55 år; blant dem var det derimot en 44 % økt risiko blant av-og-til-drikkere (opptil én enhet per uke) sammenliknet med avholdende, og 45 % økt risiko blant eks-drikkere. I studier hvor det ble kontrollert for hjertehelse ved baseline var det heller ingen signifikant redusert risiko knyttet til alkoholinntak.

Dette funnet støtter deres påstand om at den «hjertevennlige» effekten av alkohol blant eldre har med seleksjonsskjevhet å gjøre. I bare 7 av 45 studier var gruppen med avholdende strengt definert som livslange avholdende; de øvrige inkluderte både personer som drakk av og til og eks-drikkere i denne gruppen. De mener at personer som tidligere har drukket alkohol ikke bør inkluderes i «avholds»-gruppen i observasjonsstudier.

Kan det være skadelig å unngå alkohol? Foto: shutterstock.com

Bare sunt hvis du er rik?

I januar i år publiserte Eirik Degerud (klinisk ernæringsfysiolog, forsker ved Folkehelseinstituttet) og medarbeidere en studie av mer enn 200 000 personer som deltok i tre norske prospektive helseundersøkelser22. Gjennomsnittlig oppfølgingstid var rundt 17 år. Også de fant at personer med et moderat og hyppig alkoholinntak hadde lavere risiko for å dø av hjerte- og karsykdom enn personer som drakk sjeldent.

Et mer interessant funn var imidlertid at den beskyttende «effekten» av et moderat alkoholinntak først og fremst angikk de med høy sosioøkonomisk status. Hos disse var eksempelvis et inntak av alkohol 4–7 ganger i uken forbundet med rundt 40 % lavere risiko for kardiovaskulær død, men hos personer med lav sosioøkonomisk status var samme hyppighet forbundet med 35 % økt risiko. Å drikke mye på én gang var derimot forbundet med økt risiko i alle sosioøkonomiske lag.

«Biologiske effekter av alkohol bør ikke variere med sosioøkonomisk status», skriver Degerud og medarbeidere. Det gjør derimot andre livsstilsfaktorer som er forbundet med drikkevanene.

Degeruds studie er én av flere som viser at sammenhengen mellom et moderat alkoholinntak og helse påvirkes av sosioøkonomisk status. Lav sosioøkonomisk status er videre forbundet med økt alkoholrelatert sykdom eller død, også justert for alkoholinntak og drikkemønster23. Kanskje skyldes forskjellene at de med høy sosioøkonomisk status drikker andre typer alkohol, drikker mindre per gang (men i gjennomsnitt like mye) og drikker alkohol sammen med (sunn) mat? Eller er det fordi personer som velger å drikke i utgangspunktet har bedre helse og sosioøkonomisk status? I en ny tverrsnittstudie fra New Zealand fant Towers og medarbeidere at et moderat alkoholinntak i seg selv ikke var gunstig for eldres fysiske helse da de justerte for levestandard (ikke bare inntekt og utdanning)24.

Hans Olav Fekjær har påpekt at mesteparten av forskningen på alkohol og hjertehelse er utført i vestlige land hvor personer med et moderat alkoholinntak har høyere sosial status og en sunnere livsstil, noe som kan være annerledes i ikke-vestlige land6. Interessant nok fant den nevnte metaanalysen av Zhao og medarbeidere ikke evidens for noen beskyttende effekt av alkohol i studier av asiatiske befolkninger21.

Randomisert studie: In vino veritas?

På grunn av de mange uløste spørsmålene fra observasjonsstudier, har mange vært tvilsomme til å positivt anbefale alkohol for helsas skyld. En stor, randomisert kontrollert studie med død eller hjerte- og karsykdom som endepunkt, har vært ansett som nødvendig, men også utenkelig av hensyn til etikk og logistikk.

Det er trolig andre faktorer enn fravær av alkohol som forklarer høyere dødelighet og risiko for hjerte- og karsykdom blant avholdsfolk i observasjonsstudier. Foto: shutterstock.com

New York Times kunne imidlertid i juli 2017 fortelle at nettopp en slik studie er på vei25: «The Moderate Alcohol and Cardiovascular Health Trial», eller MACH15 (se mach15trial.org). Den er en internasjonal studie som ledes av Kenneth Mukamal ved Harvard Medical School, og finansieres av National Institutes of Health og til dels av alkoholbransjen. Oppstart er i år, og studien skal pågå til 2026.

Hensikten er å undersøke om daglig alkoholinntak beskytter mot hjerte- og karsykdom eller død av hjerte- og karsykdom, sekundært diabetes. Totalt 7800 personer fra 50 år og oppover vil bli tilfeldig trukket ut til enten alkoholavholdenhet eller til å drikke rundt 15 gram alkohol (fra øl, vin eller sprit) hver dag i 6 år. Alle deltakerne skal ha økt risiko for hjerte- og karsykdom og ikke være avholdsmennesker.

Mukamal og medarbeidere argumenterte for hvorfor en slik studie burde gjøres i 201 626. Randomiserte kontrollerte studier er gullstandarden for å fastslå effektene av et tiltak, men det betyr ikke at denne studien kommer til å være siste ord. Noen spørsmål som stilles: 1) er 6 år nok til å gjøre en forskjell? 2) kan de virkelig få ikke-avholdsfolk til å unngå alkohol i 6 år? 3) kan de kontrollere at alkohol-drikkerne holder seg til 15 gram – ikke mer eller mindre – om dagen? Mangel på dobbeltblinding kan også være kritisk.

En annen utfordring er hvordan vi med tiden skal kommunisere resultatene til allmennheten. Dersom det skulle vise seg at 1–2 enheter per dag var beskyttende, må en ta høyde for at en enhet for folk flest, og på restauranter, er større og sterkere enn offisielle definisjoner27. Siden størrelsen på vinglass har økt, spesielt siden 199028, vil mange trolig underestimere hvor mye de drikker.

Og skal man da anbefale ikke-drikkere å begynne å drikke? Som nevnt har undersøkelser med gjentatte målinger av alkoholforbruk ikke vist at avholdsfolk som blir konsumenter i løpet av livet nødvendigvis lever lenger. I den svenske Women’s Lifestyle and Health-studien var det snarere en tendens til økt risiko for å dø av hjertesykdom blant middelaldrende avholdskvinner som startet å drikke (Hazard Ratio 2,02; 95 % konfidensintervall 0,91–4,51)17.

Utfordrende å gjennomføre

Mukamal og medarbeidere publiserte nylig resultater fra en 6-måneders pilotstudie som viser noen av utfordringene man kan forvente i MACH15-studien29. De rapporterte at 39 av 45 deltakere fullførte, og at de ikke skal ha hatt problemer med å følge intervensjonen. Men biomarkører tyder likevel på dårlig etterlevelse; HDL-kolesterol og adiponektin skulle for eksempel ha økt i alkoholgruppen, men HDL-kolesterol gikk faktisk opp hos de som fikk den alkoholfrie drikken. Alle klarte dessuten å «gjette» om de hadde fått alkohol eller ikke. Her fikk deltakerne sukkerfri saft med eller uten alkohol (15 gram), mens MACH15-studien som sagt vil benytte kommersielle, alkoholholdige drikkevarer. De kommenterer imidlertid at man fortsatt ikke vil klare å skjule fra deltakerne om de drikker alkohol eller ikke.

Pilotstudien viste også at det er vanskelig å finne riktig type deltakere. Å skaffe mange deltakere som ikke er opptatt av om de får alkohol eller placebo kan være krevende. Slike personer utgjør sannsynligvis også et mindretall av alkoholforbrukere.

Gener og årsakssammenhenger

På grunn av utfordringene med både intervensjons- og observasjonsstudier har mendelsk randomiserte studier blitt foreslått for å finne årsakssammenhenger. I mendelsk randomiserte studier blir genvarianter brukt som instrumentvariabler (eller «markører») for eksponering (for eksempel alkoholinntak). Ved unnfangelsen blir genmutasjoner fra mor og far tilfeldig fordelt, slik at man ved fødselen blir naturlig «randomisert» til en eksponering i henhold til Mendels andre lov. Når genvarianten(e), en risikofaktor/eksponering og endepunktet har en sterk sammenheng, indikerer det at eksponeringen man er interessert i har en kausal sammenheng med endepunktet30. Sammenhengen mellom genvarianten og endepunktet er nemlig ikke påvirket av konfunderende miljø- og livsstilsfaktorer. Denne metoden omgår også problemet med feilrapportering av inntak.

Skjematisk illustrasjon av en mendelsk randomisert studie om alkohol og hjerte- og karsykdom.

En mutasjon av genet alkohol-dehydrogenase 1B (ADH1B) – som katalyserer oksideringen av alkohol til acetaldehyd – disponerer for et lavt alkoholinntak da personer med denne mutasjonen metaboliserer alkohol raskere, og opplever rødming og andre bivirkninger av alkohol. Følgelig har de også et lavere alkoholinntak. Holmes og medarbeidere fant i en stor metaanalyse at personer med den aktuelle mutasjonen (omtrent 7 prosent av populasjonen), som da er genetisk «randomisert» til et livslangt lavt inntak av alkohol, hadde lavere risiko for hjertesykdom31. Dette er det motsatte av det man skulle forvente dersom et moderat alkoholinntak i seg selv var beskyttende.

Personer med den aktuelle varianten av ADH1B unngikk ikke nødvendigvis alkohol helt, så studien viser ikke at totalavhold er sunnest, men støtter opp om et lavt alkoholforbruk. Denne konklusjonen forutsetter imidlertid at genet ikke har noen andre effekter på hjertehelsa enn via alkohol. Genet er dessuten ikke det eneste som påvirker alkoholmetabolismen. I andre sammenhenger har likevel mendelsk randomiserte studier vist seg å gi tilsvarende resultater som randomiserte kontrollerte studier, noe som støtter at de kan påvise kausale effekter.

Konklusjon

Det kan åpenbart være noe annet enn mangel på alkohol som forklarer høyere dødelighet og risiko for hjerte- og karsykdom blant avholdsfolk i observasjonsstudier. Som Zhao og medarbeidere påpeker, finnes det for mange alternative forklaringer på de observerte sammenhengene til at man kan si at alkohol i seg selv er sunt21. Seleksjonsskjevhet er én av feilkildene som bidrar til å overestimere fordelene av et moderat alkoholinntak i kohortstudier sammenliknet med «virkeligheten».

Enn så lenge får påskuddet for oss som drikker alkohol være nytelse og velvære. Som kanskje også bare er placeboeffekter. ?

Referanser

  1. Skretting A, Vedøy TF, Lund KE, Bye EK. Rusmidler i Norge 2016. Oslo: Folkehelseinstituttet; 2016.

  2. Moskalewicz J, Room R, Thom B. Comparative monitoring of alcohol epidemiology across the EU. Warszawa: PARPA; 2016.

  3. Xi B, Veeranki SP, Zhao M, et al. Relationship of Alcohol Consumption to All-Cause, Cardiovascular, and Cancer-Related Mortality in U.S. Adults. J Am Coll Cardiol 2017;70:913–22.

  4. Nasjonalt råd for ernæring. Kostråd for å fremme folkehelsen og forebygge kroniske sykdommer: metodologi og vitenskapelig kunnskapsgrunnlag. Oslo: Helsedirektoratet; 2011.

  5. Sandberg T. Seks av ti tror på den daglige vin. Dagsavisen 04.04.2012.

  6. Fekjær HO. Alcohol—a universal preventive agent? A critical analysis. Addiction 2013;108:2051–57.

  7. Nordisk Ministerråd. Nordic nutrition recommendations 2012: integrating nutrition and physical activity. København: Nordisk Ministerråd; 2014.

  8. Shaper AG, Wannamethee G, Walker M. Alcohol and mortality in British men: explaining the U-shaped curve. Lancet 1988;2:1267–73.

  9. Weiskirchen S, Weiskirchen R. Resveratrol: How Much Wine Do You Have to Drink to Stay Healthy? Adv Nutr 2016;7:706–18.

  10. Fillmore KM, Kerr WC, Stockwell T, et al. Moderate alcohol use and reduced mortality risk: Systematic error in prospective studies. Addict Res Theory 2006;14:101–32.

  11. Stockwell T, Zhao J, Panwar S, et al. Do «Moderate» Drinkers Have Reduced Mortality Risk? A Systematic Review and Meta-Analysis of Alcohol Consumption and All-Cause Mortality. J Stud Alcohol Drugs 2016;77:185–98.

  12. Ng Fat L, Cable N, Marmot MG, Shelton N. Persistent long-standing illness and non-drinking over time, implications for the use of lifetime abstainers as a control group. J Epidemiol Community Health 2014;68:71–7.

  13. Evans-Polce RJ, Staff J, Maggs JL. Alcohol abstention in early adulthood and premature mortality: Do early life factors, social support, and health explain this association? Soc Sci Med 2016;163:71–9.

  14. Tverdal A, Magnus P, Selmer R, Thelle D. Consumption of alcohol and cardiovascular disease mortality: a 16 year follow-up of 115,592 Norwegian men and women aged 40–44 years. Eur J Epidemiol 2017;32:775–83.

  15. Fillmore KM, Kerr WC, Bostrom A. Changes in drinking status, serious illness and mortality. J Stud Alcohol 2003;64:278–85.

  16. Lazarus NB, Kaplan GA, Cohen RD, Leu DJ. Change in alcohol consumption and risk of death from all causes and from ischaemic heart disease. BMJ 1991;303:553–6.

  17. Licaj I, Sandin S, Skeie G, e tal. Alcohol consumption over time and mortality in the Swedish Women’s Lifestyle and Health cohort. BMJ Open 2016;6:e012 862.

  18. Holdsworth C, Mendonca M, Pikhart H, et al. Is regular drinking in later life an indicator of good health? Evidence from the English Longitudinal Study of Ageing. J Epidemiol Community Health 2016;70:764–70.

  19. Naimi TS, Stockwell T, Zhao J, et al. Selection biases in observational studies affect associations between ‘moderate’ alcohol consumption and mortality. Addiction 2017;112:207–14.

  20. Romelsjo A, Allebeck P, Andreasson S, Leifman A. Alcohol, mortality and cardiovascular events in a 35 year follow-up of a nationwide representative cohort of 50,000 Swedish conscripts up to age 55. Alcohol Alcohol 2012;47:322–7.

  21. Zhao J, Stockwell T, Roemer A, et al. Alcohol Consumption and Mortality From Coronary Heart Disease: An Updated Meta-Analysis of Cohort Studies. J Stud Alcohol Drugs 2017;78:375–86.

  22. Degerud E, Ariansen I, Ystrom E, et al. Life course socioeconomic position, alcohol drinking patterns in midlife, and cardiovascular mortality: Analysis of Norwegian population-based health surveys. PLoS Med 2018;15:e1 002 476.

  23. Katikireddi SV, Whitley E, Lewsey J, et al. Socioeconomic status as an effect modifier of alcohol consumption and harm: analysis of linked cohort data. Lancet Public Health 2017;2:e267-e76.

  24. Towers A, Philipp M, Dulin P, Allen J. The «Health Benefits» of Moderate Drinking in Older Adults may be Better Explained by Socioeconomic Status. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2016.

  25. Rabin RC. Is Alcohol Good for You? An Industry-Backed Study Seeks Answers. New York Times 03.07.2017.

  26. Mukamal KJ, Clowry CM, Murray MM, et al. Moderate Alcohol Consumption and Chronic Disease: The Case for a Long-Term Trial. Alcohol Clin Exp Res 2016;40:2283–91.

  27. Bond JC, Greenfield TK, Patterson D, Kerr WC. Adjustments for drink size and ethanol content: new results from a self-report diary and transdermal sensor validation study. Alcohol Clin Exp Res 2014;38:3060–7.

  28. Zupan Z, Evans A, Couturier DL, Marteau TM. Wine glass size in England from 1700 to 2017: a measure of our time. BMJ 2017;359:j5623.

  29. Mukamal KJ, Na B, Mu L, et al. Lessons and Challenges from a 6-Month Randomized Pilot Study of Daily Ethanol Consumption: Research Methodology and Study Design. Current Developments in Nutrition 2017;1:e000 505.

  30. Stensrud MJ. Mendelsk randomisering – genetisk tilnærming til epidemiologisk metode. Tidsskr Nor Legeforen 2016;136:1002–5.

  31. Holmes MV, Dale CE, Zuccolo L, et al. Association between alcohol and cardiovascular disease: Mendelian randomisation analysis based on individual participant data. BMJ 2014;349:g4164.