Fagfellevurdert

B12-tilskudd uten B12-mangel?

Sammendrag

Bakgrunn: Subklinisk vitamin B12-mangel er en tilstand hvor det foreligger milde biokjemiske tegn på B12-mangel, men ikke kliniske symptomer som megaloblastisk anemi eller nevropati. Helsekonsekvensene, og effekten av B12-tilskudd ved denne tilstanden, er ukjent. Dermed er det ingen klare retningslinjer for hvorvidt subklinisk B12-mangel skal behandles.

Mål: Undersøke effekten av B12-tilskudd til personer med subklinisk B12-mangel.

Metode: Et systematisk litteratursøk i PubMed, sist gjennomført 14. mars 2019. Randomiserte kontrollerte studier ble inkludert dersom det ble gitt B12-tilskudd til personer med subklinisk B12-mangel, hvor utfallet var objektive mål på B12-status eller -funksjon.

Resultat: Totalt 14 studier ble inkludert i gjennomgangen. Ni studier undersøkte effekten av tilskudd på depresjon eller nevrologisk/kognitiv funksjon, med sprikende resultater. Tre publikasjoner så på effekten av tilskudd til gravide, hvor én rapporterte gunstig effekt av tilskudd på barns språkutvikling ved 30 måneders alder. To studier så på effekten av tilskudd til spedbarn, og fant gunstige effekter på barnas motoriske funksjon.

Konklusjon: B12-tilskudd ser ikke ut til å ha en effekt på nevrologisk/kognitiv funksjon hos voksne med subklinisk B12-mangel, og det trengs flere studier av lenger varighet for å belyse dette temaet bedre. Det ser ut til at tilskudd under graviditet kan ha en gunstig effekt på barnets språkutvikling, men effektstørrelsene som er rapportert er små. Ved subklinisk B12-mangel hos spedbarn, ser det ut til at tilskudd har en gunstig effekt på motorisk funksjon.

Innledning

Vitamin B12 har fått mye oppmerksomhet de siste årene. Tidligere var fokuset først og fremst rettet mot klinisk mangel og risikogrupper som vegetarianere/veganere, eldre og de som har gjennomgått fedmekirurgi. I dag er oppmerksomheten i større grad flyttet over mot de som ikke har klinisk mangel, men likevel har marginal B12 status, de med subklinisk mangel. Et relevant spørsmål, som vi foreløpig ikke har et definitivt svar på, er om denne gruppen bør behandles med kosttilskudd eller ikke (1, 2).

Vitamin B12

B12, kobalamin, er ett av de åtte vannløselige B-vitaminene. Vitaminet syntetiseres kun av visse bakterier som finnes i dyr, men ikke i planter, og dermed forekommer vitaminet hovedsakelig i animalsk mat. Sau, storfe, fisk, skalldyr og melk er gode kilder til B12. Spesielt melk ser ut til å være en god kilde, ettersom B12 fra melk ser ut til å ha en høyere biotilgjengelighet enn fra andre matvarer (3). Egg ser ikke ut til å være en god kilde til B12 ettersom biotilgjengeligheten fra egg er svært lav (< 9 %) (4).

B12 har to kjente funksjoner i kroppen: Som kofaktor for enzymene Metylmalonyl-CoA mutase (MCM) og Metionin syntase (MS) (5). MCM katalyserer omdannelsen av metylmalonyl-CoA til succinyl-CoA, som deretter kan metaboliseres videre i sitronsyresyklusen. Uten B12 som kofaktor vil metylmalonyl-CoA omdannes ikke-enzymatisk til metylmalon-syre (methylmalonic acid, MMA) (6). MS katalyserer omdannelsen av homocystein (Hcy) til metionin, hvor en metylgruppe fra metyl­tetrahydrofolat blir overført til Hcy. Uten B12 som kofaktor vil man kunne få hyperhomocysteinemi - en akkumulering av Hcy i blodet. Hyperhomocysteinemi observeres også ved mangel på folat, ettersom folat også er involvert i denne reaksjonen (6).

Statusmarkører

Serum B12 og Holo-TC

Den vanligste metoden for å vurdere B12-status er å måle totalt serum B12. Denne målemetoden har noen svakheter, og én av dem er at rundt 70-90 % av totalt sirkulerende B12 er bundet til proteinet haptocorrin (HC-B12). HC-B12 kalles også for inaktivt B12, for denne formen kan ikke tas opp av celler, men kun transporteres i blodet eller lagres i leveren. Alle kjente funksjoner til B12 skjer intracellulært, og man kan dermed ha en funksjonell mangel til tross for at serum viser en normal B12-status (1). Referanseverdiene for serum-­B12 hos voksne er mellom 178-666 pmol/L, men ved verdier mellom 100-250 pmol/L kan det foreligge funksjonell B12-mangel (7).

Rundt 10-30 % av B12 i blodet transporteres bundet til proteinet transcobalamin (Holo-TC), og kalles aktivt B12 ettersom denne formen kan tas opp av celler. Holo-TC kan måles i serum og brukes som en markør for å diagnostisere B12-mangel (1). Ifølge Valente og kolleger (8) er holo-TC den beste markøren for å vurdere B12-status. Samtidig trengs det mer forskning på den diagnostiske verdien av holo-TC, ettersom det er ukjent hvordan holo-TC nivåene kan variere hos personer med feil som kan påvirke intracellulær B12-metabolisme, uten at det foreligger mangel på vitaminet (1).

Homocystein og MMA

Hcy og MMA er funksjonelle markører for B12-status. Ettersom økte nivåer av Hcy også forekommer ved folatmangel, og bare en liten del av variasjonen forklares av B12, bør ikke Hcy som biomarkør brukes alene (1). Ett unntak er hos barn under 5 år, hvor det anbefales at Hcy brukes som biomarkør for B12-status. Referanseverdiene for Hcy er < 15 μmol/L hos voksne og < 6.5 μmol/L hos barn (9). MMA er en mer spesifikk markør for B12-­status, ettersom enzymet som katalyserer omdannelsen av metyl­­-malonyl-CoA til succinyl-CoA kun er avhengig av B12 (1). Samtidig observeres det også økt MMA-­konsentrasjon hos personer med nyre-dysfunksjon, til tross for at nivåene av sirkulerende B12 i serum er høye (10). I tillegg vet vi at bare en liten del av variasjonen i MMA forklares av B12 (11), og nylig er det identifisert genvarianter som også forklarer en del variasjon (12). Referanseverdiene for MMA er < 0,26 μmol/L for barn > 2 år og voksne (13).

Alle markørene har dermed svakheter hver for seg, noe som betyr at vurdering av B12-status bør baseres på informasjon fra flere markører sammen. Ved Universitetet i Aarhus arbeides det for å etablere en kombinasjonsmarkør som tar høyde for flere biomarkører samtidig (14).

B12-mangel

Klinisk mangel

Ved klinisk B12-mangel hos voksne foreligger det kliniske symptomer som megaloblastisk anemi og nevropati, i tillegg til biokjemiske endringer som økninger i MMA og Hcy. Det antas at alvorlig malabsorpsjon er årsaken til 94% av tilfellene ved klinisk mangel. Tilstanden vil utvikle seg og bli verre uten behandling, og derfor må klinisk mangel behandles med B12-tilskudd (15).

Megaloblastisk anemi er et typisk tegn på alvorlig B12-mangel, men forekommer også ved mangel på folat. Dersom mangel på B12 er årsaken, kan tilstanden kureres med B12-tilskudd (6). Nevrologiske symptomer som følge av B12-mangel skyldes at myelinet rundt nervecellene i sentralnervesystemet brytes ned. De vanligste symptomene er parestesi i armer og ben, og tap av propriosepsjon og vibrasjonssans i tær eller ankler. Over tid kan også kognisjonen svekkes. Hvis B12-tilskudd gis tidlig kan symptomene delvis eller helt forsvinne, men tilstanden kan også være irreversibel (6).

Ved klinisk B12-mangel hos barn vil symptomene avhenge av alder og når mangelen oppstod. Typiske symptomer er dårlig vekst og utvikling, spisevansker, gulping og oppkast. Ved B12-tilskudd vil mange av symptomene forsvinne raskt, og barnet vil utvikle seg bedre (16).

Subklinisk mangel

Subklinisk mangel på B12 er en tilstand hvor det foreligger milde biokjemiske forstyrrelser, som økninger i MMA og Hcy, men ingen/svake symptomer på mangel. Årsaken til tilstanden er ukjent, men det har vært foreslått at det skyldes at B12 ikke frigjøres fra proteiner i maten og dermed blir utilgjengelig for absorpsjon i ileum (15).

Subklinisk mangel er langt mer vanlig enn klinisk mangel, og i følge Carmel (17) har 10-25 % i den eldre befolkningen denne tilstanden. Ettersom subklinisk mangel sjelden skyldes malabsorpsjon, er det mindre sannsynlig at tilstanden utvikler seg til klinisk mangel. Diagnosen avhenger kun av biomarkører, og ettersom alle markørene har sine svakheter, blir diagnostiseringen av subklinisk B12-mangel utfordrende (26). Man vet lite om helseeffektene av subklinisk B12-mangel, og dermed er det heller ingen klare retningslinjer for hvorvidt eller hvordan man skal behandle tilstanden (17).

Hensikten med denne systematiske litteraturgjennomgangen er å undersøke effekten av B12-tilskudd til personer med subklinisk, men ikke klinisk, B12-mangel.

Metode

Det ble gjennomført et systematisk litteratursøk i databasen PubMed for å finne RCT-er som undersøkte effekten av B12-tilskudd hos personer med subklinisk mangel. Søket ble sist gjennomført 14.03.2019 og inkluderte følgende søkeord:

(B12 [title] OR B-12 [title] OR cobalamin [title]) AND (supplement* OR treat-ment) AND (deficient* OR marginal OR subclinical OR low)

Etter inklusjon av artikler ble det i tillegg gjort søk på relevante forfattere for å se om de hadde publisert andre artikler som ikke ble fanget opp av søket.

Inklusjonskriteriene var randomiserte kontrollerte studier, gjennomført med mennesker, publisert på engelsk eller norsk og tilgjengelig i fulltekst. Intervensjonen måtte være tilskudd av B12 til personer med subklinisk B12-mangel, og utfallet skulle være objektive mål på B12-status eller funksjon. Studiene ble ekskludert dersom det ble gitt andre tilskudd enn B12 som en del av intervensjonen, eller dersom studiepopulasjonen hadde kliniske symptomer på B12-mangel, som anemi eller nevropati.

Resultat

Søket gav 2493 treff i PubMed, hvorav 13 artikler ble inkludert. I tillegg ble en artikkel inkludert etter søk på relevante forfattere. Totalt inneholder gjennomgangen 14 artikler. Årsaken til at 2480 artikler ble ekskludert var at de ikke var RCT-er, ikke human­studier, det var inkludert personer med klinisk B12-mangel, det ble gjort intervensjoner med andre tilskudd enn B12, utfallet var ikke et objektivt mål på B12-status eller B12-funksjon, eller så var fulltekst ikke tilgjengelig.

Effekt av tilskudd til voksne på depresjon og nevrologisk funksjon

Ni av de inkluderte studiene studerte effekten av tilskudd på depresjon eller nevrologisk/kognitiv funksjon i voksne, og resultatene fra disse studiene er sprikende. Studiekarakteristikk og hovedfunn fra disse studiene er oppsummert i tabell 1.

Fire studier (18, 19, 21, 25), rapporterte ingen effekt av B12-tilskudd på utfall knyttet til nevrologisk/kognitiv funksjon eller depresjon. Hvas et al (21) observerte imidlertid at prevalensen av kognitiv svekkelse var omtrent 3 ganger høyere, og depresjon var dobbelt så vanlig, blant de med subklinisk B12-mangel sammenlignet med den generelle befolkningen utvalget ble hentet fra.

Tabell 1: Karakteristikk fra inkluderte studier om effekten av tilskudd på nevrologisk/kognitiv funksjon eller depresjon hos personer med subklinisk B12-mangel1

Forfatter, år

Populasjon

B12-status før intervensjon

Varighet

Intervensjon

Kontroll

Hovedfunn

Dangour et al (18), 2015

201 personer > 75 år, England

Serum B12: Median (IQR): 222.9 (197.4 – 268.9) pmol/L

12 mnd.

N = 991 mg cyanocobalamin, tablettform

N = 102

Placebo

Ingen betydelige endringer i kognitiv funksjon eller depresjon i noen av gruppene.

Eussen et al (19), 2006

193 personer ³ 70 år. Nederland.

Serum B12: Gjennomsnitt ± SD: 186 ± 56 pmol/L

24 uker

N= 64

1000 μg cyanocobalamin, tablettform

N = 65

Placebo

B12-tilskudd forbedret ikke kognitiv funksjon sammenlignet med placebo.

Hvas et al (20), 2001.

140 personer > 18 år, Danmark

Plasma MMA:Median (bredde): 0.54 (0.27 – 2.00) μmol/L

3 mnd.

N = 70

1 mg cyanokobalamin, injeksjoner

N = 70

Injeksjoner med 1 mL natriumklorid

Ingen effekt av tilskudd på nevrologiske symptomer på gruppenivå, men en forbedring i nevrologiske symptomer i en subgruppe med MMA ≥ 0.6 μmol/L eller tHcy ≥ 15 μmol/L.

Hvas et al (21), 2004

140 personer > 18 år, Danmark

Plasma MMA:Median (bredde): 0.54 (0.27 – 2.00) μmol/L

3 mnd.

N = 70

1 mg cyanokobalamin, injeksjoner

N = 70

Injeksjoner med 1 mL natriumklorid

Forbedringer i score for kognitiv funksjon og depresjon i begge gruppene, men ingen forskjeller mellom gruppene.

Hughes et al (22), 1970

39 personer > 65 år. Wales.

Serum B12:< 110 pmol/L

5 uker

N = 201000 μg hydroksycobalamin, intramuskulære injeksjoner

N = 19Injeksjoner med Phenol Red

Forbedringer i score for psykiske symptomer i begge gruppene, men ingen forskjeller mellom gruppene.

Kwok et al (23), 1998

50 personer > 60 år, Kina

Serum B12: Gjennomsnitt ± SD: 77.9 ± 27.8 pmol/L.

4 mnd.

N = 231 mg cyanocobalamin, injeksjoner

N = 27

Ingen placebo

Intervensjonsgruppen scoret dårligere på parametere for motorisk funksjon sammenlignet med kontrollgruppen.

Kwok et al (24), 2017

271 personer > 70 år med diabetes, Kina

Plasma B12: Gjennomsnitt ± SD: 227.5 ± 40 pmol/L

27 mnd.

N = 137

2 x 500 μg metylkobalamin, tablettform

N = 134

2 placebo-tabletter

Kognitiv svekkelse etter 27 mnd. i begge gruppene, men ingen forskjeller mellom gruppene.

Seal et al (25), 2002

31 personer,

gjennomsnitt 81.4 år, Australia

Serum B12:Gjennomsnitt ± SD:10 μg-gruppen: 140.3 ± 26.6 pmol/L50 μg-gruppen:162.9 ± 39.2 pmol/L

1 mnd.

N = 20200 mL flytende blanding med 10 μg eller 50 μg cyanokobalamin

N = 11

200 mL flytende blanding med rød farge, hydrobenzoat og vann

Ingen forskjeller i score for kognitiv funksjon mellom gruppene.

Syed et al (26), 2013

73 deprimerte personer,gjennomsnitt 37.7 år, Pakistan.

Serum B12:Gjennomsnitt ± SD: 176 ± 24.5 pmol/L

3 mnd.

N = 34

1 mg B12, ikke spesifisert form, injeksjoner

N = 39

Ingen placebo

100 % i intervensjonsgruppen og 69 % i kontrollgruppen oppnådde 20 % reduksjon i score for depresjonssymptomer.

1 Ettersom publikasjonene har brukt ulike enheter for B12, er alle verdier konvertert til pmol/L

To studier, begge gjennomført i Kina, fant tegn til at B12-tilskudd hadde en ugunstig effekt på kognitiv eller nevrologisk funksjon (23, 24). Kwok et al (23) undersøkte kognitiv og motorisk funksjon, og fant dårligere score for kinestesi, finmotorikk og oralmotorikk i intervensjonsgruppen sammenlignet med kontrollgruppen. Endring i score i intervensjonsgruppen vs. kontrollgruppen var +1.6 vs. -0.7 for kinestesi, +1.2 vs. -0.5 for finmotorikk og +0 vs. -0.9 for oralmotorikk. En økning i score indikerte lavere fart og dermed dårligere prestasjon. Kwok et al (24) undersøkte effekten av tilskudd på kognitiv funksjon hos personer med diabetes. Funnene viste at 18,3% i intervensjonsgruppen hadde kognitiv svekkelse, mot 15.9 % i kontrollgruppen ved oppfølging etter 27 måneder.

Tre studier fant tegn til en gunstig effekt av B12-tilskudd på kognitiv/nevrologisk funksjon eller depresjon/psykiske symptomer (20, 22, 26), Hvas et al (20) rapporterte en sammenheng mellom forbedring i nevrologiske symptomer i intervensjonsgruppen, sammenlignet med placebo-gruppen, men bare hos personer med p-MMA ≥ 0.6 μmol/L (p = 0.014) eller tHcy ≥ 15 μmol/L (p = 0.034). Hughes et al (22) rapporterte forbedringer i score for psykiske symptomer i begge gruppene, men ingen forskjeller mellom gruppene. Syed et al (26) undersøkte effekten av tilskudd på depresjonssymptomer hos deprimerte personer. Etter 6 uker hadde 100 % i intervensjonsgruppen og 69 % i kontrollgruppen oppnådd 20 % reduksjon i score for depresjonssymptomer, noe som ble vurdert som en klinisk relevant forbedring. Endringen i intervensjonsgruppen var større enn endringen i kontrollgruppen (p < 0.001), også etter at analysen ble korrigert for score ved baseline (p = 0.001).

Flere av disse studiene rapporterte også effekten intervensjonen hadde på B12-status, og samtlige rapporterte om forbedring målt ved de ulike biomarkørene (18-20, 23-25).

Effekt av tilskudd til gravide og barn

Totalt fem av de inkluderte artiklene så på effekten av tilskudd til barn eller gravide. Studiekarakteristikk og hovedfunn fra inkluderte studier er oppsummert i tabell 2.

Tabell 2: Karakteristikk og hovedfunn fra inkluderte studier om effekten av tilskudd til gravide eller barn med subklinisk B12-mangel.

Forfattere

Populasjon

B12-status før intervensjon

Varighet

Intervensjon

Kontroll

Hovedfunn

Duggan et al (27), 2014.

366 gravide kvinner, gjennomsnitt 23 år, og barna ved 6 ukers alder. India.

Plasma B12: Median (IQR):160 (110-226) pmol/L

15 – 18 mnd.

N = 183

50 μg B12, tablettform.

N = 183

Placebo

Ingen forskjeller i MMA og Hcy mellom mødrene i gruppene under graviditeten. Barna i intervensjonsgruppen hadde bedre B12-status, ved 6 ukers alder, men ikke ved 3 og 6 måneders alder, sammenlignet med placebogruppen

Srinivasan et al (28), 2017.

366 gravide kvinner, gjennomsnitt 23 år, og barna ved 9 måneders alder. India.

Plasma B12: Median (IQR):160 (110-226) pmol/L

15 – 18 mnd.

N = 183

50 μg B12, tablettform.

N = 183

Placebo

Ingen effekt av tilskudd under graviditet, på kognitiv utvikling hos barnet ved 9 måneders alder. En negativ sammenheng mellom høye nivåer av Hcy under graviditet, og score for språkuttrykk og finmotorikk.

Thomas et al (29), 2019

218 gravide kvinner, gjennomsnitt 23 år, og barna ved 30 måneders alder. India.

Plasma B12: Median (IQR):160 (110-226) pmol/L

36 – 39 mnd.

N = 114

50 μg B12, tablettform.

N = 104

Placebo

Gunstig effekt av tilskudd under graviditet, på barnets språkuttrykk ved 30 måneders alder. En negwativ sammenheng mellom høye nivåer av Hcy under graviditet, og barnets score for språkuttrykk og grovmotorikk.

Kvestad et al (2015) (30)

422 barn mellom 6-30 måneder.Nord-India.

Plasma tHcy: Median (IQR):10.6 (8.7 – 15.0) μmol/L

6 mnd.

N = 109Barn < 12 mnd: 0,9 μg cyanocobalaminBarn > 12 mnd: 1,8 μg cyanocobalamin

N = 105

Placebo

Bedre score for grovmotorisk funksjon i intervensjonsgruppen sammenlignet med placebogruppen.

Torsvik et al (31), 2015

32 barn, 6 måneder gamle, med fødselsvekt mellom 2000-3000 gram. Norge.

Plasma tHcy: Median (IQR):9.57 (7.62 – 11.61) μmol/L.

1 mnd.

N = 16

400 μg hydroksy-cobalamin, injeksjon

N = 16

Placebo

Større økning i score for grovmotorisk funksjon i intervensjonsgruppen sammenlignet med placebogruppen (49 % vs. 29 % økning).

Gravide

Duggan et al. (27), Srinivasan et al. (28) og Thomas et al. (29) undersøkte forskjellige utfallsmål på effekten av B12-tilskudd til samme studiepopulasjon i India. Tilskudd ble gitt til gravide kvinner fra før 14. svangerskapsuke, frem til 6 uker etter fødsel.

Duggan et al undersøkte kvinnenes B12-status under graviditeten, og fant høyere plasma B12 hos kvinnene i intervensjonsgruppen sammenlignet med kontrollgruppen i 2. og 3. trimester (hhv. median 216 vs. 112 pmol/L og 184 vs. 105 pmol/L), men ingen forskjeller i de funksjonelle markørene MMA eller tHcy. B12-konsentrasjon i morsmelk var høyere i intervensjonsgruppen 6 uker etter fødsel (median 136 vs. 87 pmol/L), men ikke etter 3 og 6 måneder. Barna i intervensjonsgruppen hadde bedre B12-status enn kontrollgruppen ved 6 ukers alder, vurdert ved serum B12 (median 199 vs. 139 pmol/L), MMA (0.09 vs. 0.16 μmol/L) og tHcy (10.9 vs. 21.0 μmol/L), men ved 3 og 6 måneders alder var denne forskjellen ikke lenger tilstede.

Srinivasan et al undersøkte barnas kognitive og motoriske funksjon ved 9 måneders alder, og fant ingen forskjeller mellom gruppene. Ved bruk av multippel lineær regresjonsanalyse ble det funnet en negativ sammenheng mellom tHcy-konsentrasjon > 15 μmol/L hos mor under graviditet, og score for språkuttrykk (2. trimester: β = -3.13 poeng; 3. trimester: β = -2.29 poeng, p < 0.001) og finmotorisk funksjon (1. trimester: β = -1.06 poeng, p < 0.05; 3. trimester: β = -1.41 poeng, p = 0.005) hos barna ved 9 måneders alder.

Thomas et al undersøkte barnas kognitive funksjon ved 30 måneders alder. De fant en høyere score på språkuttrykk hos barna i intervensjonsgruppen sammenlignet med placebogruppen (gjennomsnitt ± SD: 36.01±3.85 vs. 34.78±4.49 poeng, p=0.03). De fant også en negativ sammenheng mellom høye nivåer av plasma tHcy hos mor i 2. og 3. trimester og score på språkuttrykk (2. trimester: β = -0.24 poeng, p=0.001, 3. trimester: β = -0.22 poeng, p=0.006) og score på grovmotorikk (2. trimester: β = -0.25 poeng, p=0.001, 3. trimester: β = -0.29 poeng, p < 0.001) hos barna da de var 30 måneder gamle.

Spedbarn

Torsvik et al. undersøkte effekten av å gi B12-tilskudd til spedbarn med fødselsvekt mellom 2000-3000 gram (31). De fant en forbedring i B12-status etter tilskudd, vurdert ved tHcy, MMA og serum B12. De fant også en forbedring i grovmotorisk funksjon hos barna i begge gruppene, men økningen var høyere i intervensjonsgruppen enn i placebogruppen (42% vs. 29%, p = 0.03).

Kvestad et al undersøkte effekten av B12-tilskudd til barn mellom 6-30 måneder i Nord-India (30). Også de fant at barna som fikk B12-tilskudd hadde en høyere score på grovmotorisk funksjon enn barna i placebogruppen (gjennomsnitt 46.8 ± 13.6 poeng vs. 42.8 ± 15.2 poeng, p < 0.05).

Diskusjon

Nevrologisk og kognitiv funksjon

Overordnet indikerer studiene at B12-tilskudd ikke har en effekt på utfall knyttet til nevrologisk eller kognitiv funksjon hos personer med subklinisk B12-mangel. Studiene rapporterer sprikende resultater, og effektene som rapporteres er små. En betydelig begrensning er varigheten på studiene, ettersom studier som vurderer endringer i kognitiv funksjon sies å burde ha en varighet på minst 6 måneder (32). Kun to studier (18, 24) hadde en tilstrekkelig varighet, men uten at disse to studiene fant andre resultater enn studiene av kortere varighet.

Det kan også foreslås at dersom det først har oppstått kognitiv eller nevrologisk svekkelse, er det ikke mulig å reversere. En mulig årsak til funnene i studiene kan derfor være at tilskudd ikke reverserer, men muligens kan redusere hastigheten på svekkelse i nevrologisk eller kognitiv funksjon. Det finnes forskning som tyder på at det er en sammenheng mellom B12-status og hastighet på hjerneatrofi, hvor hjerneatrofi er brukt som mål på kognitiv svekkelse (33). Her trengs imidlertid mer forskning. Det finnes også studier som tyder på at B12-tilskudd kan ha en effekt ved kognitiv svikt, men kun dersom den kognitive svikten er mild eller nylig oppstått (34, 35). Studiene inkludert i denne artikkelen skilte ikke mellom varighet eller grad av nevrologisk/kognitiv svekkelse. Det kan også tenkes at å gi B12-tilskudd før det oppstår subklinisk mangel kan bidra til å forebygge svekkelse i kognitiv eller nevrologisk funksjon. Her må det i så fall gjøres studier med lenger varighet på personer med en tilstrekkelig B12-status som får tilskudd.

Depresjon

De tre studiene som vurderte effekten av B12-tilskudd på depresjon eller psykiske symptomer fant en forbedring i både intervensjon- og kontrollgruppene. Forskjellen mellom gruppene var ikke-signifikant i to studier (21, 22), og signifikant i favør intervensjonsgruppen i én studie (26). Sistnevnte studie var ikke blindet, og deltakerne visste om de fikk tilskudd eller ikke. Forbedringen i kontrollgruppen kan dermed ikke forklares av placeboeffekten, men det utelukker ikke andre uspesifikke behandlingseffekter. Det kan for eksempel tenkes at deltakerbias kan være en årsak til de observerte forbedringene i de tre studiene – at det å være med i en studie i seg selv kan bidra til forbedringer. Det må også nevnes at B12-status ikke ble målt etter tilskudd i noen av studiene, og det er dermed ikke mulig å si om forbedringen i depresjonssymptomene i intervensjonsgruppene skyldes en bedre B12-status.

Gravide og barn

Én studie fant at B12-tilskudd til gravide ikke reduserte nivåene av tHcy og MMA hos kvinnene (27). Vurdert ved disse funksjonelle markørene førte dermed ikke tilskudd til en bedre B12-status under graviditet. Samtidig var konsentrasjonen av B12 i morsmelk høyere, og barna hadde bedre B12-status ved 6 ukers alder, i intervensjonsgruppen. Det kan derfor tenkes at tilskuddet under graviditeten hovedsakelig ble levert til fosteret. I en nyere artikkel fra 2017 skriver Obeid et al. (36) at B12, både fra tilskudd og fra mat, som inntas under graviditet og amming vil mest sannsynlig overføres til barnet, og ikke rette opp i en dårlig B12-status hos mor. I så fall vil en god B12-status før unnfangelse kunne være viktig for utfallet på barnets kognitive funksjon, ettersom dårlig B12-status under graviditet er assosiert med alvorlige helsekonsekvenser for barnet, inkludert dårlig kognitiv utvikling (37).

Det ble funnet gunstig effekt av tilskudd under graviditet på språkuttrykk hos barna ved 30 måneders alder (29). Samtidig var effektstørrelsen liten, og samlet sett ut fra disse studiene ser det ikke ut til at B12-tilskudd under graviditet har store effekter på barnets utvikling.

Begge studiene gjort på spedbarn fant en gunstig effekt av B12-tilskudd på grovmotorisk funksjon (30, 31). I den ene studien (30) ble barnas motoriske funksjon ikke målt ved baseline, og det er dermed usikkert om det var forskjeller i motorisk funksjon hos barna i utgangspunktet. Det ble imidlertid ikke observert noen forskjeller mellom gruppene i parameterne som ble målt ved baseline, heller ikke forskjeller i B12-status, og det er dermed grunn til å tro at den observerte forskjellen i motorisk funksjon kan tilskrives B12-tilskudd. Det bør nevnes at vurdering av motorisk funksjon hos barn er utfordrende ettersom de utvikler seg i forskjellig hastighet og oppnår milepæler på forskjellige tidspunkt i utviklingen (38).

Barna fra de to studiepopulasjonene i India blir fulgt opp videre, og deres nevrologiske utvilking og kognitive funksjon skal vurderes når de er mellom 5 og 9 år (39). I tillegg pågår det nå nye studier i Nepal som ser på effekten av tilskudd til gravide og spedbarn på barnets utvikling (40, 41).

Konklusjon

Det ikke ut til at B12-tilskudd har en gunstig effekt på nevrologisk eller kognitiv funksjon hos voksne personer med subklinisk B12-mangel. Det trengs flere studier med lenger varighet for å belyse dette temaet bedre. Det ser ut til at tilskudd under graviditet kan ha en gunstig effekt på barnets språkutvikling, men effektstørrelsene som er rapportert er små. Ved tegn på subklinisk B12-mangel hos spedbarn ser det ut til at tilskudd har en gunstig effekt på motorisk funksjon.

Interessekonflikter: Ingen

Referanser

  1. Hannibal L, Lysne V, Bjorke-Monsen AL et al. Biomarkers and Algorithms for the Diagnosis of Vitamin B12 Deficiency. Front Mol Biosci. 2016;3:27.

  2. Carmel R. Biomarkers of cobalamin (vitamin B-12) status in the epidemiologic setting: a critical overview of context, applications, and performance characteristics of cobalamin, methylmalonic acid, and holotranscobalamin II. Am J Clin Nutr. 2011;94(1):348s-58s.

  3. Watanabe F, Bito T. Vitamin B12 sources and microbial interaction. Exp Biol Med. 2018;243(2):148-58.

  4. Watanabe F. Vitamin B12 sources and bioavailability. Exp Biol Med. 2007;232(10):1266-74.

  5. Obeid R, Fedosov SN, Nexo E. Cobalamin coenzyme forms are not likely to be superior to cyano- and hydroxyl-cobalamin in prevention or treatment of cobalamin deficiency. Mol Nutr Food Res. 2015;59(7):1364-72.

  6. Stabler SP. Vitamin B12. I Present Knowledge in Nutrition. 10th ed: Wiley-Blackwell; 2012. p. 343-58.

  7. Nevrologisk Elektronisk Legehåndbok. Vitamin B12, kobalamin [oppdatert 04.04.2016; sitert 30.03.2019]. https://nevrologi.legehandboka.no/handboken/nel/prover-og-svar/klinisk-kjemi/blodprover/vitamin-b12-kobalamin.

  8. Valente E, Scott JM, Ueland PM et al. Diagnostic accuracy of holotranscobalamin, methylmalonic acid, serum cobalamin, and other indicators of tissue vitamin B(1)(2) status in the elderly. Clin Chem. 2011;57(6):856-63.

  9. Nevrologisk Elektronisk Legehåndbok. Homocystein 2016 [sitert 18.04.2018]. http://nevro.legehandboka.no/handboken/nel/prover-og-svar/klinisk-kjemi/blodprover/homocystein.

  10. Clarke R, Refsum H, Birks J et al. Screening for vitamin B-12 and folate deficiency in older persons. Am J Clin Nutr. 2003;77(5):1241-7.

  11. Vogiatzoglou A, Smith AD, Nurk E et al. Dietary sources of vitamin B-12 and their association with plasma vitamin B-12 concentrations in the general population: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr. 2009;89(4):1078-87.

  12. Molloy AM, Pangilinan F, Mills JL et al. A Common Polymorphism in HIBCH Influences Methylmalonic Acid Concentrations in Blood Independently of Cobalamin. Am J Hum Genet. 2016;98(5):869-82.

  13. Nevrologisk Elektronisk Legehåndbok. Metylmalonylsyre, MMA [sitert 18.04.018]. http://nevro.legehandboka.no/handboken/nel/prover-og-svar/klinisk-kjemi/blodprover/metylmalonat/.

  14. Fedosov SN, Brito A, Miller JW et al. Combined indicator of vitamin B12 status: modification for missing biomarkers and folate status and recommendations for revised cut-points. Clin Chem Lab Med. 2015;53(8):1215-25.

  15. Carmel R. Diagnosis and management of clinical and subclinical cobalamin deficiencies: why controversies persist in the age of sensitive metabolic testing. Biochimie. 2013;95(5):1047-55.

  16. Bjorke-Monsen AL, Ueland PM. Cobalamin status in children. Journal of inherited metabolic disease. 2011;34(1):111-9.

  17. Carmel R. Efficacy and safety of fortification and supplementation with vitamin B12: biochemical and physiological effects. Food Nutr Bull. 2008;29(2 Suppl):S177-87.

  18. Dangour AD, Allen E, Clarke R et al. Effects of vitamin B-12 supplementation on neurologic and cognitive function in older people: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2015;102(3):639-47.

  19. Eussen SJ, de Groot LC, Joosten LW et al. Effect of oral vitamin B-12 with or without folic acid on cognitive function in older people with mild vitamin B-12 deficiency: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2006;84(2):361-70.

  20. Hvas AM, Ellegaard J, Nexo E. Vitamin B12 treatment normalizes metabolic markers but has limited clinical effect: a randomized placebo-controlled study. Clin Chem. 2001;47(8):1396-404.

  21. Hvas AM, Juul S, Lauritzen L et al. No effect of vitamin B-12 treatment on cognitive function and depression: a randomized placebo controlled study. J Affect Disord. 2004;81(3):269-73.

  22. Hughes D, Elwood PC, Shinton NK, Wrighton RJ. Clinical trial of the effect of vitamin B12 in elderly subjects with low serum B12 levels. Br Med J. 1970;1(5707):458-60.

  23. Kwok T, Tang C, Woo J et al. Randomized trial of the effect of supplementation on the cognitive function of older people with subnormal cobalamin levels. Int J Geriatr Psychiatry. 1998;13(9):611-6.

  24. Kwok T, Lee J, Ma RC et al. A randomized placebo controlled trial of vitamin B12 supplementation to prevent cognitive decline in older diabetic people with borderline low serum vitamin B12. Clin Nutr. 2017;36(6):1509-15.

  25. Seal EC, Metz J, Flicker L, Melny J. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral vitamin B12 supplementation in older patients with subnormal or borderline serum vitamin B12 concentrations. J Am Geriatr Soc. 2002;50(1):146-51.

  26. Syed EU, Wasay M, Awan S. Vitamin B12 supplementation in treating major depressive disorder: a randomized controlled trial. Open Neurol J. 2013;7:44-8.

  27. Duggan C, Srinivasan K, Thomas T et al. Vitamin B-12 supplementation during pregnancy and early lactation increases maternal, breast milk, and infant measures of vitamin B-12 status. J Nutr. 2014;144(5):758-64.

  28. Srinivasan K, Thomas T, Kapanee AR et al. Effects of maternal vitamin B12 supplementation on early infant neurocognitive outcomes: a randomized controlled clinical trial. Matern Child Nutr. 2017;13(2).

  29. Thomas S, Thomas T, Bosch RJ et al. Effect of Maternal Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Outcomes in South Indian Children: A Randomized Controlled Clinical Trial. Matern Child Health J. 2019;23(2):155-63.

  30. Kvestad I, Taneja S, Kumar T et al. Vitamin B12 and Folic Acid Improve Gross Motor and Problem-Solving Skills in Young North Indian Children: A Randomized Placebo-Controlled Trial. PloS One. 2015;10(6):e0129915.

  31. Torsvik IK, Ueland PM, Markestad T et al. Motor development related to duration of exclusive breastfeeding, B vitamin status and B12 supplementation in infants with a birth weight between 2000-3000 g, results from a randomized intervention trial. BMC Ped. 2015;15:218.

  32. Health Quality Ontario. Vitamin B12 and cognitive function: an evidence-based analysis. Ontario health technol assess ser. 2013;13(23):1-45.

  33. Smith AD, Smith SM, de Jager CA et al. Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. PloS One. 2010;5(9):e12244.

  34. Cunha UG, Rocha FL, Peixoto JM et al. Vitamin B12 deficiency and dementia. International psychogeriatrics. 1995;7(1):85-8.

  35. Martin DC, Francis J, Protetch J, Huff FJ. Time dependency of cognitive recovery with cobalamin replacement: report of a pilot study. J Am Geriatr Soc. 1992;40(2):168-72.

  36. Obeid R, Murphy M, Sole-Navais P, Yajnik C. Cobalamin Status from Pregnancy to Early Childhood: Lessons from Global Experience. Adv Nutr. 2017;8(6):971-9.

  37. Venkatramanan S, Armata IE, Strupp BJ, Finkelstein JL. Vitamin B-12 and Cognition in Children. Adv Nutr. 2016;7(5):879-88.

  38. Heineman KR, Hadders-Algra M. Evaluation of neuromotor function in infancy-A systematic review of available methods. J Dev Behav Pediatr. 2008;29(4):315-23.

  39. Winje BA, Kvestad I, Krishnamachari S et al. Does early vitamin B12 supplementation improve neurodevelopment and cognitive function in childhood and into school age: a study protocol for extended follow-ups from randomised controlled trials in India and Tanzania. BMJ open. 2018;8(2):e018962.

  40. Strand TA, Ulak M, Chandyo RK et al. The effect of vitamin B12 supplementation in Nepalese infants on growth and development: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2017;18(1):187.

  41. Chandyo RK, Ulak M, Kvestad I et al. The effects of vitamin B12 supplementation in pregnancy and postpartum on growth and neurodevelopment in early childhood: Study Protocol for a Randomized Placebo Controlled Trial. BMJ open. 2017;7(8):e016434.