Disputassammendrag: Effekter av PPARα-aktivering og kostholdssammensetning på biomarkører i enkarbonmetabolismen og B-vitamin status

Tittelen tilhører disputasen til klinisk ernæringsfysiolog og redaksjonsmedlem, Vegard Lysne. Den 4. oktober, på en sjeldent solfylt dag i Bergen, disputerer han for PhD grad ved Universitetet i Bergen med avhandlingen: «Biomarkers of one-carbon metabolism and B-vitamin status: Targeted metabolomics in rats and humans exploring the effects of PPARα-activation and dietary composition». Hovedveileder har vært professor Ottar Nygård.

To dyrestudier pluss en humanstudie

Tema for prøveforelesningen var ernæringsutfordringer relatert til B-vitaminer. Lysne tok oss gjennom historien til B-vitamin, fra beriberi på 1800-tallet til anbefalt tilskudd for veganere og vegetarianere i dag. Han avsluttet med å snakke om potensielle sammenhenger mellom riboflavin og hypertensjon hos individer med spesifikke genotyper. Det tok ikke komiteen mange sekunder å godkjenne denne forelesningen. 

Doktorgradsarbeidet, som forøvrig har 333 referanser, er basert på to dyrestudier og en humanstudie. Disputasen startet med det enkle, men likevel kompliserte spørsmålet “Hva gjør et molekyl til et vitamin” av førsteopponent Eva Greibe fra Aarhus universitetssykehus. Andreopponent var Professor Pedro Marques-Vidal fra University of Lausanne, Sveits. Som tilhørere lærte vi mye om biotilgjengelighet av vitaminer, fikk forklart intraclass correlation på en utmerket måte og fikk opptil flere ganger poengtert hvor lite informasjon en p-verdi egentlig gir. Førsteopponenten skrøt også av det brennende engasjementet som skinte gjennom avhandlingen da Lysne beskrev fordelene med at blodprøvene i dyrestudiene var samlet inn sekundært; det betydde at ingen ekstra rotter måtte bøte på livet for hans arbeid. 

Lysne sitt doktorgradsarbeid

Enkarbonmetabolismen omhandler sentrale metabolske reaksjoner hvor enkarbon-enheter overføres, og flere av disse prosessene avhenger av B-vitaminer som kofaktorer. Kosthold tilfører både B-vitaminer og enkarbon-enheter og påvirker derfor den komplekse reguleringen av ulike metabolske veier. 

Lysne har fokusert på aktivering av peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-α, som er involvert i regulering av energimetabolismen, og kostholdets sammensetning. Hensikten med Lysnes arbeid var å svare på om disse faktorene påvirket blodnivåene av metabolitter i enkarbonmetabolismen og B-vitamin status. 

Lysne har besvart dette først gjennom to rottemodeller. I begge de eksperimentelle rottemodellene fikk rottene PPAR-agonister og rottene ble sammenliknet med kontroller. Intervensjonen hadde derimot ulik lengde i de to modellene (den ene varte 50 uker og den andre 12 dager). I begge modellene fant Lysne at aktiveringen av PPARα påvirket enkarbon- metabolitter i plasma, med sterkest økning av B3-metabolitter (nicotinamide og methylnicotinamide, B6 (pyridoxal), en B12-markør (methylmalonic acid), et produkt av homocystein-metionin-syklusen (dimethylglycine) og glysin. Videre ble det også observert en reduksjon av B2 (flavin mononucleotide). 

Lysne utforsket videre om assosiasjonene observert i rottemodellene også kunne observeres i humanstudier, siden kostholdet kan påvirke aktiviteten til PPARα. Humanstudien hadde et tverrsnittdesign og baserte seg på matvarefrekvensskjema fra 1928 pasienter med stabil angina i WENBIT-kohorten. I vurderingen av assosiasjoner mellom kostholdssammensetning og konsentrasjon av metabolitter i plasma, fant Lysne sterkest sammenheng mellom høyere proteininntak og konsentrasjoner av ulike former av B6 (pyridoxal, pyridoxal-5-phosphate, pyridoxic acid), B12, B2 (riboflavin) og en B3-metabolitt (methylnicotinamide). Økende proteininntak så også ut til å redusere konsentrasjoner av homocystein og en B12-markør (methylmalonic acid) i plasma. Når Lysne og kollegaer modellerte substitusjon av mettet fett med enu- eller flerumettet fett, observerte de høyere konsentrasjoner av en B3-metabolitt (methylnicotinamid), ulike former av B6 (pyridoxal, pyridoxal-5-phosphate) og folat, samt lavere konsentrasjoner av riboflavin, en B12-markør (methylmalonic acid) og homocystein. Disse funnene passet godt overens med det som ble observert i dyrestudiene, noe som foreslår at effekten delvis medieres ved at fettsyrene aktiverer PPARα. 

Lysnes arbeid antyder at PPARα har en sentral rolle i reguleringen av enkarbonmetabolismen og at fettsyresammensetningen i kostholdet kan påvirke enkarbonmetabolismen gjennom endret PPARα-aktivitet. Ikke veldig overraskende for mange av oss, så røpet Lysne at det gøyeste med doktorgradsarbeidet var statistikken og metoden, samt å jobbe med et tema som er understudert. Lysne vil fremover fortsette å studere disse metabolittene, for å se om de kan bidra til mer individrettede kostholdsråd ved å identifisere individer med høy eller lav PPARα-aktivitet. Etter endt doktorgrad vil Lysne fortsette som forsker på Universitetet i Bergen i Ottar Nygård sin forskergruppe, og vi vil utvilsomt høre mer fra Lysne også i fremtiden. 

Lysnes avhandling finner du her https://www.vegardlysne.no/files/PhD_Thesis_Lysne_2019.pdf

Interessekonflikter: Forfatterne er bekjente av Lysne

Publisert arbeid

Lysne V, Strand E, Svingen GF, Bjorndal B, Pedersen ER, Midttun O, Olsen T, Ueland PM, Berge RK, Nygård O. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Activation is Associated with Altered Plasma One-Carbon Metabolites and B-Vitamin Status in Rats. Nutrients. 2016;8(1). 

Lysne V, Bjørndal B, Grinna ML, Midttun Ø, Ueland PM, Berge RK, Dierkes J, Nygård, O and Strand E. PPARα activation influences plasma one-carbon metabolites and B-vitamin status in rats. Manuscript submitted to Plos One 2019. 

Lysne V, Parys AV, Nygaard E, Olsen T, Strand E, Marienborg M, Laupsa-Borge J, Haugsgjerd T, McCann A, Ueland PM, Dierkes J and Nygård O. Dietary macronutrient composition and plasma concentration of one-carbon metabolites and markers of B-vitamin status. A cross-sectional study. Manuscript submitted to J Nutr 2019.