Arvelig fedme - hvor mye vekt skal man legge på gener?

Karsten Øvretveit

Stipendiat, medisin og helsevitenskap, Institutt for samfunnsmedisin og sykepleie

Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet

Sammendrag

Kroppsmassen er et produkt av et komplekst samspill mellom arv og miljø, der endringer i sistnevnte har ført til en markant global økning i forekomsten av overvekt og fedme de siste 50 årene. Selv om samfunnet som helhet har blitt tyngre, er det store interindividuelle forskjeller i vekt. Deler av denne ulikheten skyldes genetisk variasjon, der enkelte er mer disponert for konsekvensene av å være eksponert til et obesogent miljø. At fedme er delvis genetisk betinget er veletablert, samtidig er balansen og interaksjonen mellom arv og miljø fortsatt uklar.

De siste årene har innsikten i den underliggende genetiske arkitekturen til kroppsmasserelaterte fenotyper økt betraktelig, og nye funn bekrefter tidligere antakelser om at kroppsmassen er under betydelig genetisk kontroll. Samtidig er det åpenbart at miljøet spiller en avgjørende rolle i utviklingen av overvekt og fedme. Genetiske data bidrar med verdifull kontekst til analyser av vektendringer på populasjonsnivå. I tillegg demonstrerer nye tilnærminger til genetisk risikoestimering potensial til å identifisere utsatte individer før fedmerelaterte fenotyper manifesteres, noe som kan ha viktig klinisk verdi.

Variasjon, heritabilitet og determinisme

Overvekt og fedme utgjør sammen en global epidemi som har alvorlige helsemessige konsekvenser for både barn og voksne, samt medfører store samfunnsmessige kostnader (1, 2). Omtrent 40 % av verdens voksne befolkning har overvekt og blant dem lider 650 millioner av fedme (3). Dette er også reflektert i den norske befolkningen, hvor overvekt og fedme er vanligere enn normalvekt (4). Men selv om den kollektive kroppsmasseindeksen (KMI) øker, er det ikke slik at hver enkelt øker like mye, og noen øker ikke i det hele tatt. Av de som går opp i vekt er det få som ønsker det og mange forsøker å reversere oppgangen, ofte uten hell (5). Andre holder seg slanke gjennom hele livet uten særlig fokus på hverken matinntak eller aktivitetsnivå.

Det er bred enighet om at KMI er et produkt av arv og miljø, men ikke nødvendigvis om balansen og samspillet mellom dem (6, 7). Heritabilitetsestimater for KMI fra tvillingstudier varierer fra ~30- 90 % (8). Samtidig har genetiske populasjonsundersøkelser, som genomvide assosiasjonsstudier (GWAS), til nå kun vært i stand til å identifisere varianter som forklarer omtrent 6 % av variasjonen i KMI (9), med heritabilitetsestimater i området 17-27 % (10, 11). Dette kan tyde på at heritabiliteten, eller arvbarheten, er overestimert i tvillingstudier, underestimert i GWAS – eller begge. Tvillingstudier tar for eksempel ikke nødvendigvis høyde for hvordan det interuterine miljøet påvirker genuttrykk ulikt hos en- og toeggede tvillinger (12), eller hvorvidt disse tvillingparene erfarer omgivelsene ulikt (13), mens GWAS er avhengig av svært store utvalg for å finne genvarianter med liten effekt (9). Nye sekvenseringsfunn tyder på at det reelle estimatet ligger mellom det som rapporteres i tvillingstudier og GWAS, altså på omtrent 40 % (14). Dette bekrefter at kroppsmassen er under en form for genetisk kontroll, samtidig er det viktig å understreke at heritabilitet er et mål på fenotypisk variasjon og ikke fenotypiske årsaksfaktorer (15). Et heritabilitetsestimat er ikke det samme som genetisk risiko, er ikke deterministisk og kan endres uavhengig av gener.

Med unntak av monogene former for fedme, der mutasjoner i enkeltgener fører til funksjonsavvik som resulterer i økt kroppsvekt, har risikoen for polygen, eller multifaktoriell, fedme vist seg vanskelig å kvantifisere. Dette skyldes blant annet begrenset innsikt i den underliggende genetiske arkitekturen, samt mager tilgang på geno- og fenotypedata fra større populasjoner. Dette har nå endret seg. Kostnadsredusert og effektivisert gentesting har ført til både flere storskalastudier og økt testkommersialisering, der de stadig økende utvalgsstørrelsene i GWAS gjør det mulig å detektere flere genetiske markører, som igjen kan benyttes i komplekse risikomodeller for å estimere og predikere fenotypisk uttrykk. Vi har kommet til et punkt der det bør vurderes hvorvidt disse verktøyene kan og bør benyttes til prevensjon og behandling av overvekt og fedme.

Kroppsmassens kode

Arvestoffet vårt, DNA, er bygget opp av nukleotider i sekvens som inneholder et sukkermolekyl, en fosfatgruppe og en nitrogenbase hver. Nitrogenbasene adenin (A), tymin (T), guanin (G) og cytosin (C) er satt sammen i par, vanligvis A/T og C/G, ved hjelp av hydrogenbindinger (figur 1). Menneskets genom består av anslagsvis 3 milliarder av disse baseparene og 99,5 % av dem står i samme rekkefølge hos oss alle (16). I omtrent hvert 1000. nukleotid i snitt finner man imidlertid en endring, eller polyformorfisme, som er den vanligste formen for genetisk variasjon blant oss mennesker. Et slikt alternativt nukleotid kalles gjerne for en SNP (single nucleotide polymorphism) og er i praksis det samme som en mutasjon med relativt høy frekvens (> 1 %) (17). Det finnes over 100 millioner kjente SNPer og vi bærer alle på anslagsvis fire til fem millioner av dem (18).

Da menneskets genom først ble sekvensert i 2003 var det enkelte som forventet en nærmest umiddelbar medisinsk revolusjon. Det viste seg at genomet var mer komplekst enn først antatt og det ble etter hvert klart at de fleste trekk påvirkes av en rekke genvarianter der de fleste av dem har relativt beskjeden effekt (20). Om ikke umiddelbart klinisk revolusjonerende ga denne kartleggingen en innsikt som nå utgjør grunnlaget for en mer omfattende og inngående forståelse for fenotypisk variasjon, som forskjeller i antropometri, intelligens og sykdomsrisiko.

I 2007 ble det første fedmerelaterte genet, FTO (fat mass and obesity associated gene), identifisert i en GWAS gjort på europeere med diabetes, der man så at bærere av to risikovarianter veide ~3 kg mer enn de uten noen risikovarianter (21). I media ble disse funnene formidlet med titler som «Har funnet fedme-gen» (22) og «Feit av fedme-gen» (23), og mange fikk kanskje legitimert sin oppfatning av at fedme var et resultat av at man valgte feil foreldre. Heldigvis er hverken FTOs penetrans eller effekt særlig høy, noe som er godt nytt for de med europeisk opphav, der omtrent halvparten er bærere av minst én variant (24). I tillegg til at FTO kun forklarer 0,34 % av variasjonen i KMI, noe som for øvrig er mer enn noen annen SNP, kan effekten ytterligere modifiseres av fysisk aktivitet (25). Det er imidlertid ikke slik at fedmens genmolekylære basis er begrenset til FTO; i dag har man identifisert i underkant av 1000 KMI-relaterte SNPer (9), som blant annet er assosiert med vektregulerende mekanismer som insulinproduksjon, adipogenese, synapsefunksjon og substratpreferanse (26, 27). Hva finner vi så om vi ser på alle genetiske risikomarkører samtidig?

Figur 1. Nukleotider og nitrogenbaser. Oversatt og tilpasset fra Betts et al. (19).

Polygen fedmerisiko

Heldigvis er det ikke slik at alle de millionene baseparforandringer vi er født med fører til sykdom, men vi vet at ganske mange av dem kan bidra til økt risiko. Antallet kjente genvarianter som er assosiert med patologiske fenotyper øker og det er sjelden hensiktsmessig å se på disse variantene i isolasjon om målet er å kvantifisere faktisk sykdomsrisiko. Om man derimot kombinerer effekten av alle fenotypeassosierte varianter i en såkalt polygen risikoscore (PRS), ender man opp med et sammensatt mål på risikoen for å utvikle en gitt fenotype i konteksten scoren er kalkulert i. Gitt at et tilstrekkelig antall varianter inkluderes og at effekten av disse er estimert med rimelig nøyaktighet for den aktuelle populasjonen, vil et slik risikoestimat i teorien være relativt nøyaktig.

Tidlige utgaver av kroppsmasserelaterte PRSer hadde begrenset nytteverdi, men viste tydelig potensial (28). I 2015 identifiserte en ny GWAS 56 til da ukjente KMI-relaterte SNPer, noe som økte det totale antallet til 97 (26). De nye funnene bidro til økt innsikt i fedmens genetiske arkitektur og la grunnlaget for en mer presis PRS enn det man hadde tidligere. Økt størrelse og tilgang på geno- og fenotypedata resulterte i utviklingen av nye PRS-metoder som var bedre i stand til å dra nytte av det stadig mer omfattende datamaterialet. Den tradisjonelle tilnærmingen til PRS, der man kalkulerer den vektede summen av risikovarianter (29), har for flere fenotyper blitt forbigått av mer avanserte metoder som utnytter større mengder genetisk informasjon for å forbedre risikoestimatets styrke og presisjon (30, 31).

Med stort nok datagrunnlag og finjusterte algoritmer har forskere vært i stand til å kalkulere PRSer med samme prediksjonsevne som monogene mutasjoner for blant annet kardiovaskulær sykdom (KVS) (32). Antakelsen om at kroppsmasse reguleres av et større antall SNPer enn de man har vært i stand til å identifisere gjennom GWAS ble nylig testet i en stor studie som inkluderte individer i alle aldersgrupper (33). Studien representerer den til nå mest omfattende undersøkelsen av genetisk fedmerisiko og benyttet store mengder GWAS-data og moderne risikoalgoritmer i konstruksjonen av en genomvid PRS som inkluderte over to millioner SNPer. Sammenlignet med den mer tradisjonelle tilnærmingen, der risikoestimatet utelukkende består av GWAS-signifikante (p < 5x10-8) genvarianter, inkluderte den nye parameteren langt flere, i håp om å fange opp en større genetisk effekt. Til tross for en styrket assosiasjon mellom PRS og KMI, var scorens forklaringskraft på 9 % fortsatt forholdsvis lav. I tillegg var det påfallende lik genetisk predisposisjon blant studiedeltakere med overvekt og man så også at omtrent hvert sjette høyrisiko individ var klassifisert som normalvektig (figur 2).

Andelen med overvekt fremstår stabil på tvers av genetiske risiko (figur 2), men til tross for begrenset forklaringskraft og tilsynelatende genetisk heterogenitet i den største vektkategorien, kan en PRS ha særlig verdi for de som befinner seg på ytterpunktene av risikodistribusjonen. For de mest genetisk berørte kan en PRS nemlig predikere overvekt like presist som monogene mutasjoner i MC4R-genet (33). Disse monogene mutasjonene er ikke uvanlige i alvorlig fedme, men prevalensen av svært høy PRS (topp 1-2 %) er anslagsvis over ti ganger vanligere. En PRS har med andre ord potensial til å identifisere vesentlig flere høyrisikoindivider. Og sammenligner man høy- med lavrisikoindivider (< 10 % PRS), ser man at til tross for lik fødselsvekt, så uttrykkes forskjellene allerede i barndommen, med en vektdifferanse på 3,5 kg ved 8 år som øker nesten 1 kg per år i snitt til den når 12,3 kg ved 18 år (33).

Figur 2. Fordelingen av vektkategorier i ulike genetiske risikogrupper

Lavrisiko = nederste risikodesil; normalrisiko = 2-9 risikodesil; høyrisiko = øverste risikodesil. Fremstilt med data fra Khera et al. (33).

Miljø og matte

At identifisering av polygen risiko i særlig de øverste KMI-kategoriene kan ha forebyggingsverdi er åpenbar. Samtidig blir vi på populasjonsnivå tyngre, også de som er «genetisk beskyttet», der nesten en av ti lider av fedme (figur 2). Dette skyldes at omgivelsen spiller en grunnleggende rolle i fedmeetiologien og i likhet med andre multifaktorielle lidelser er forholdet mellom gener og miljø komplekst og uadskillelig. Forekomsten av fedme har økt uavhengig av endringer i genomet, men delvis som følge av endret genuttrykk. Det som før kunne være en nyttig overlevelsesmekanisme har på mange måter endt opp som det motsatte.

For konsekvensene av genetisk fedmerisiko var ikke de samme før som nå. Om man sammenligner genetisk risiko i ulike fødselskohorter, kan man se at KMI-kursen har en betydelig større stigning for de som var født senere i forrige århundre sammenlignet med de som var født tidlig (figur 3). Verdt å merke seg er at dette risikoestimatet var begrenset til 29 SNPer og at gen-miljø-skapte kontraster i KMI derfor i realiteten kan være enda større (34).

Nylig fant en omfattende norsk studie som analyserte populasjonsdata fra de siste snaut 50 årene at genetisk variasjon er en viktig bidragsyter til forskjeller i fedmerisiko (35). Dette skyldtes tilsynelatende at miljøfaktorer har sterkere effekt blant dem som er genetisk predisponerte. Forfatterne understreker at fedmeetiologien er nyansert og peker, i tillegg til endringer i spisemønster og inaktivitet, på faktorer som blant annet globalisering og industrialisering som bidragsytende. At det er store interindividuelle forskjeller i respons på miljøet understøttes også av studier der tvillingpar eksponeres for kalorioverskudd over tid hvor man finner finner at både mengde og fordeling av nyervervet kroppsmasse varierer mer mellom enn innad i tvillingpar (36).

En forståelse for fedmens etiologi forutsetter at man forener det faktum at kroppsmassen reguleres av energibalansen med at denne reguleringen ikke utelukkende er viljestyrt. For det som i utgangspunktet kan uttrykkes som en enkel ligning, ∆energi = energi inn – energi ut, innebærer i realiteten en rekke komplekse prosesser. Disse prosessene kan sees på som egne kroppsmasserelaterte fenotyper, der genetisk variasjon gir fysiologisk utslag og således ulik fedmerisiko. I likhet med KMI kan ulike fysiologiske og psykologiske mekanismer påvirkes av miljøet selv om de er delvis genetisk betinget. Patologisk KMI kan være både en årsak til og et resultat av eksempelvis redusert insulinfølsomhet og nedregulering av utkoblingsproteiner, noe som gjør at utgangspunktet for reduksjon av kroppsmasse er mer utfordrende enn vedlikehold.

Generelt fødes mennesker med ganske lik vekt, men med varierende genetisk predisposisjon for overvekt og fedme (33). Det finnes ikke så mange kliniske verktøy som estimerer fedmerisiko og det implementeres sjelden forebyggende tiltak for å redusere en eventuell risiko; overvekt og fedme behandles vanligvis etter at de har kommet til uttrykk. Som potensielt klinisk verktøy er imidlertid ikke PRS uten kritikk. Nylig ble det demonstrert at et slikt risikokonstrukt bidrar lite til eksisterende prediksjonsmodeller med tradisjonelle risikofaktorer for fenotyper som KVS (37, 38). Tidligere har det imidlertid blitt funnet at PRS for KVS kan identifisere høyrisikoindivider lenge før de viser kliniske sykdomstegn (32). Den kliniske verdien av PRS for KVS og andre multifaktorielle fenotyper kan derfor fremstå uklar. En tradisjonell risikomodell for KVS, som for eksempel NORRISK 2, inkluderer kjønn, alder, røyk- og medisinstatus, blodtrykk, kolesterol og familiehistorikk. Fordi den baserer seg på kliniske data, kan en modell kun gi en noenlunde presis prediksjon først når sykdommen har begynt å manifestere seg. NORRISK 2 er beregnet på de over 45 år, mens gjennomsnittsalderen i studier som nylig kritiserte nytteverdien til KVS-PRS var henholdsvis 56 og 63 år (37, 38). Aterosklerose begynner i barndommen og den kumulative risikoen for KVS er i stor grad et resultat av eksponeringstid for risikofaktorer som hypertensjon og dyslipidemi, litt på samme måte som fedme er et resultat av hvor lenge og i hvor stor grad man er eksponert for positiv energibalanse og andre obesogene faktorer. I motsetning til en tradisjonell risikokalkulator kan en PRS identifisere risiko lenge før kliniske sykdomstegn oppstår og således gi en bedre mulighet til å påvirke sykdomsutfallet. Den reelle sammenligningen mellom genetisk risiko versus tradisjonelle risikofaktorer ligger derfor i implementeringstidspunktet; en PRS kan kalkuleres helt i starten av livet, noe tradisjonelle risikomodeller for livsstilssykdommer ikke kan. Verdt å påpeke er også at fedme har få målbare risikofaktorer sammenlignet med for eksempel KVS, noe som gjør potensialet til polygen prediksjon enda større.

Selv om en KMI-PRS i teorien kan bidra til at høyrisikoindivider aldri utvikler fedme og tilhørende komorbiditet, er det flere aspekter man må ta stilling til før klinisk implementering. Det er først de siste årene man har vært i stand til å generere PRS med rimelig nøyaktighet og det er fremdeles uklart hvilke konsekvenser det vil ha dersom helsepersonell tar dette i bruk. For genetisk innsikt har flere tilsiktede og utilsiktede konsekvenser, der sistnevnte kan ha større helsemessig innvirkning enn førstnevnte.

Figur 3. Genetisk risiko og kroppsmasseindeks i ulike fødselskohorter

Estimert forhold mellom genetisk risiko og kroppsmasseindeks blant amerikanere født og oppvokst i ulike tidsperioder. Fremstilt med data fra Walter et al. (34).

Genetikk, etikk og angst

I forkant av at menneskets genom ble kartlagt var det enkelte som fryktet at dette ville åpne Pandoras eske (39). Samme bekymring og begrep ble senere luftet i forbindelse med kommersialiseringen av gentesting (40) og nå også genredigering (41). Teknologien utvikler seg raskere enn vår evne til å forholde oss til den. I Norge har vi en egen bioteknologilov som inntil nylig for eksempel ikke forhindret foreldre å genteste sine egne barn. Dikotomien mellom nytteverdien av tidlig gentesting og belastningen av å leve med genetisk innsikt er både interessant og aktuell. Til tross for at forhåndsvarslet sykdomsrisiko åpner for effektive preventive tiltak, er ikke det nødvendigvis utelukkende positivt.

På samme måte som en sukkerpille kan være helsefremmende (placebo), kan antatt genetisk risiko være skadelig (nocebo). For det er faktisk slik at kjennskap til genetisk risiko for overvekt kan ha større effekt enn en faktisk predisposisjon. Dette ble nylig demonstrert ved bruk av bærere og ikke bærere av en FTO-variant, der kun halvparten av deltakerne fikk korrekte opplysninger om sin genotype (42). Dette gjorde at man kunne undersøke effekten av å tro at man var disponert for overvekt sammenlignet med å faktisk være det uten å vite det. Å bli fortalt at man hadde en ugunstig FTO-variant resulterte i både redusert oppfattet og fysiologisk appetittkontroll. Og motsatt, de som ble fortalt at de var disponert for økt metthetsfølelse opplevde ikke bare økt metthetsfølelse, men demonstrerte betydelig høyere fysiologisk metthet sammenlignet med da risikoen deres var ukjent. Å bli fortalt at man har «gode gener» er altså, i denne konteksten, viktigere enn å faktisk ha det.

I tillegg til at genetisk innsikt innebærer risiko for en slags selvoppfyllende profeti der noceboeffekten overkjører genuttrykk, er det ingen automatikk i at identifisert sykdomsrisiko fører til atferdsendring. For det å kommunisere økt genetisk risiko for alvorlige sykdommer som KVS, kreft, diabetes og fedme, har vist seg å ha liten effekt på motivasjonen til å endre ikke-genetiske risikofaktorer som røyking, kosthold og fysisk aktivitet (43). Ettersom førstelinjebehandlingen for overvekt og fedme er nettopp endring i kosthold og fysisk aktivitet, er det ikke sikkert genetisk innsikt vil forsterke disse tiltakene, og man risikerer altså at det motsatte skjer. At helseråd ikke følges er imidlertid ikke unikt ved genetikken. Hver dag eksponerer vi oss for ting som kan forkorte livet, enten bevisst eller ubevisst. Røykere fortsetter å røyke selv om pakken advarer dem i klartekst, blodtrykksmedisinen blir kanskje droppet fordi man «føler seg fin», kolesterol er «bare et tall» og solen er jo så god og varm. Mangelen på tiltak blant mottakere av genetisk informasjon er derfor ikke nødvendigvis et godt argument for å ikke vurdere PRS som et klinisk verktøy, dersom fenotypen kan forebygges og behandles.

Effekt uten innsikt

Vi lever i presisjonsmedisinens æra, der omikk-teknologier og store databanker for mange representerer fundamentet til fremtidens medisin. Og fremtiden er nå. Det er i dag mulig for hvem som helst å ta en gentest, be om utlevering av rådata og kombinere eget genom med offentlige databaser for å kalkulere sin egen PRS for en rekke sykdommer. Det at man kan betyr imidlertid ikke at man bør. Å få innsikt i egen genetikk kan ende opp som en helseskadelig belastning; du skal ikke grave særlig dypt før du finner en dødelig sykdom du kan grue deg til – nesten helt sikkert uten grunn.

Evidensbasert ernæringspraksis innebærer å kombinere vitenskapelige funn med klinisk vurdering og pasientens verdier. Ernæring er et utfordrende vitenskapelig fagfelt der mange av dagens retningslinjer bygger på metodologiske tilnærminger med distinkte svakheter. Da kan veien til mer konkrete data, som de fra basal- eller genetikkforskningen, være kort. Likevel må ikke fedmeproblematikken forstås slik at man i dag ikke har behandlingsmetoder som fungerer, for det har man. At problematikken forverres er heller ikke nødvendigvis en refleksjon av at evidensbaserte kostholdsråd ikke fungerer – for rådene må praktiseres om de skal ha en effekt.

At troen på god appetittkontroll fører til god appetittkontroll er påfallende og understreker hvor viktig helhetlig behandling av overvekt og fedme, der psykologi og fysiologi forenes, er. En visitt i fedmegenetikkens verden ender gjerne der den starter, med en oppfatning av at kroppsmassen er et resultat av arv og miljø, der ingen av delene er deterministiske og miljøet er det viktigste. Populasjonen blir tyngre og genetisk variasjon ligger til grunn for interindividuelle forskjeller i responsen til et stadig mer obesogent miljø. En enighet om energibalansens rolle i vektregulering uavhengig av genotype er en forutsetning, om enn kanskje ikke alltid riktig fokus, for forståelsen av fedmens etiologi og således hvordan den bør behandles. Nytteverdien av å estimere polygen fedmerisiko er åpenbar i en preventiv kontekst, men kanskje nyttigst for vår forståelse for populasjonsvariasjoner i KMI og ikke nødvendigvis individuell fedmebehandling - enda. Komplekse risikoestimater som PRS er lovende kliniske verktøy i forebyggingen av blant annet overvekt og fedme, men bør ikke benyttes på fenotyper som ikke lar seg behandle eller som motivasjonstiltak for økt etterlevelse.

Forfatteren oppgir ingen interessekonflikter.

Referanser

  1. Abarca-Gómez L, Abdeen ZA, Hamid ZA, et al. Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128.9 million children, adolescents, and adults. The Lancet. 2017;390(10113):2627-42.

  2. Tremmel M, Gerdtham UG, Nilsson PM, et al. Economic Burden of Obesity: A Systematic Literature Review. Int J Environ Res Public Health. 2017;14(4).

  3. World Health Organization. Obesity and overweight [updated 03.03.2020, cited 20.03.2020]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.

  4. Folkehelseinstituttet. Helsetilstanden i Norge 2018. Rapport 2018. Oslo: Folkehelseinstituttet.

  5. Paixão C, Dias CM, Jorge R, et al. Successful weight loss maintenance: A systematic review of weight control registries. Obesity reviews : 2020.

  6. Wilding J. Are the causes of obesity primarily environmental? Yes. BMJ : British Medical Journal. 2012;345:e5843.

  7. Frayling TM. Are the causes of obesity primarily environmental? No. BMJ : British Medical Journal. 2012;345:e5844.

  8. Min J, Chiu DT, Wang Y. Variation in the heritability of body mass index based on diverse twin studies: a systematic review. Obesity reviews. 2013;14(11):871-82.

  9. Yengo L, Sidorenko J, Kemper KE, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies for height and body mass index in ~700000 individuals of European ancestry. Human molecular genetics. 2018;27(20):3641-9.

  10. Robinson MR, English G, Moser G, et al. Genotype–covariate interaction effects and the heritability of adult body mass index. Nature genetics. 2017;49(8):1174-81.

  11. Yang J, Manolio TA, Pasquale LR, et al. Genome partitioning of genetic variation for complex traits using common SNPs. Nature genetics. 2011;43(6):519-25.

  12. Gordon L, Joo JE, Powell JE, et al. Neonatal DNA methylation profile in human twins is specified by a complex interplay between intrauterine environmental and genetic factors, subject to tissue-specific influence. Genome research. 2012;22(8):1395-406.

  13. Fosse R. Psykoseforståelse: et kritisk blikk på tvillingstudier. Tidsskrift for Norsk psykologforening. 2013;50(11):1089-96.

  14. Wainschtein P, Jain DP, Yengo L, et al. Recovery of trait heritability from whole genome sequence data. bioRxiv. 2019:588020.

  15. Sauce B, Matzel LD. The paradox of intelligence: Heritability and malleability coexist in hidden gene-environment interplay. Psychol Bull. 2018;144(1):26-47.

  16. Levy S, Sutton G, Ng PC, et al. The diploid genome sequence of an individual human. PLoS biology. 2007;5(10):e254-e.

  17. Karki R, Pandya D, Elston RC, Ferlini C. Defining "mutation" and "polymorphism" in the era of personal genomics. BMC Med Genomics. 2015;8(37).

  18. U.S. National Library of Medicine. What are single nucleotide polymorphisms (SNPs)? [updated 17.03.2020, cited 25.03.2020]. https://ghr.nlm.nih.gov/primer/genomicresearch/snp.

  19. Betts JG, Young KA, Wise JA, et al. Anatomy and Physiology. Houston, Texas: OpenStax; 2013. URL: https://openstax.org/books/anatomy-and-physiology/pages/1-introduction.

  20. Lander ES. Initial impact of the sequencing of the human genome. Nature. 2011;470(7333):187-97.

  21. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science 2007;316(5826):889-94.

  22. Gulbrandsen C. Har funnet fedme-gen. NRK. 13.04.2007.

  23. Fugelsnes E. Feit av fedme-gen. VG. 13.04.2007.

  24. Claussnitzer M, Dankel SN, Kim K-H, et al. FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. New England Journal of Medicine. 2015;373(10):895-907.

  25. Loos RJF, Yeo GSH. The bigger picture of FTO: the first GWAS-identified obesity gene. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(1):51-61.

  26. Locke AE, Kahali B, Berndt SI, et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature. 2015;518(7538):197-206.

  27. de Soysa AKH, Klevjer M, Grill V, Mostad IL. Impact of a FTO gene risk variant on variables of energy metabolism in adults with obesity class 2 and 3. Metabolism Open. 2019;1:3-6.

  28. Peterson RE, Maes HH, Holmans P, et al. Genetic risk sum score comprised of common polygenic variation is associated with body mass index. Human genetics. 2011;129(2):221-30.

  29. Duncan L, Shen H, Gelaye B, et al. Analysis of polygenic risk score usage and performance in diverse human populations. Nature Communications. 2019;10(1):3328.

  30. Ge T, Chen C-Y, Ni Y, et al.. Polygenic prediction via Bayesian regression and continuous shrinkage priors. Nature Communications. 2019;10(1):1776.

  31. Vilhjálmsson BJ, Yang J, Finucane HK, et al. Modeling Linkage Disequilibrium Increases Accuracy of Polygenic Risk Scores. The American Journal of Human Genetics. 2015;97(4):576-92.

  32. Khera AV, Chaffin M, Aragam KG, et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nature genetics. 2018;50(9):1219-24.

  33. Khera AV, Chaffin M, Wade KH, et al. Polygenic Prediction of Weight and Obesity Trajectories from Birth to Adulthood. Cell. 2019;177(3):587-96.e9.

  34. Walter S, Mejía-Guevara I, Estrada K, et al. Association of a Genetic Risk Score With Body Mass Index Across Different Birth Cohorts. Jama. 2016;316(1):63-9.

  35. Brandkvist M, Bjørngaard JH, Ødegård RA, et al. Quantifying the impact of genes on body mass index during the obesity epidemic: longitudinal findings from the HUNT Study. BMJ. 2019;366:l4067.

  36. Bouchard C, Tremblay A, Després J-P, et al. The Response to Long-Term Overfeeding in Identical Twins. New England Journal of Medicine. 1990;322(21):1477-82.

  37. Elliott J, Bodinier B, Bond TA, et al. Predictive Accuracy of a Polygenic Risk Score-Enhanced Prediction Model vs a Clinical Risk Score for Coronary Artery Disease. Jama. 2020;323(7):636-45.

  38. Mosley JD, Gupta DK, Tan J, et al. Predictive Accuracy of a Polygenic Risk Score Compared With a Clinical Risk Score for Incident Coronary Heart Disease. Jama. 2020;323(7):627-35.

  39. Henn W. Genetic screening with the DNA chip: a new Pandora's box? J Med Ethics. 1999;25(2):200-3.

  40. Stein R. Will Low-Cost Genome Sequencing Open 'Pandora's Box'? : National Public Radio; 2012 [updated 02.10.2012, cited 30.03.2020]. https://www.npr.org/sections/health-shots/2012/10/02/161110956/will-low-cost-genome-sequencing-open-pandoras-box.

  41. Bergeron J. Opening Pandora’s Box: Gene editing and its consequences: The Conversation; 2018 [updated 06.12.2018, cited 30.03.2020]. http://theconversation.com/opening-pandoras-box-gene-editing-and-its-consequences-108003.

  42. Turnwald BP, Goyer JP, Boles DZ, et al. Learning one’s genetic risk changes physiology independent of actual genetic risk. Nature Human Behaviour. 2019;3(1):48-56.

  43. Hollands GJ, French DP, Griffin SJ, et al. The impact of communicating genetic risks of disease on risk-reducing health behaviour: systematic review with meta-analysis. BMJ 2016;352:i1102.