Kan tarmfloraen hjelpe oss med å forstå og behandle anorexia nervosa?

Ida Heir Hovland

Autorisert klinisk ernæringsfysiolog ved Regional seksjon for spiseforstyrrelser, Oslo Universitetssykehus

Lasse Bang

Forsker ved Folkehelseinstituttet

Illustrasjonsfoto: Colourbox.com

Sammendrag

Anorexia nervosa (heretter kalt anoreksi) er en alvorlig psykisk lidelse med høy dødelighet (1). Psykoterapi kombinert med ernæringsbehandling og vektøkning er hjørnesteinene i behandling for anoreksi. For mange er behandlingsutfallet utilfredsstillende, og det er ikke uvanlig at pasienter avslutter behandling prematurt (2). Medisinske komplikasjoner er vanlige og gastrointestinale plager (GI-plager) utgjør en potensiell barriere for gode behandlingsutfall. Med dette bakteppet, er det behov for nye og mer effektive behandlingsformer. Tarmens mikrobiota er en biologisk faktor som potensielt kan være involvert i sykdommens etiologi og utgjøre en nøkkelfaktor i behandling. Studier på både mennesker og dyr viser at tarmfloraen er involvert i fysisk og psykisk helse. Nyere forskning på pasienter med anoreksi tyder på at de har en ubalanse i tarmfloraen og at spesifikke mikrober kan knyttes til typiske kliniske trekk ved anoreksi, for eksempel undervekt (3, 4). Da kostholdsfaktorer har stor betydning for tarmfloraens sammensetning og funksjon (5), kan det være mye å vinne på mer spesifikke kostholdsråd i behandlingen. Til tross for få studier på sammenhengen mellom anoreksi og tarmflora, tyder funnene så langt på at tarmfloraen hos disse pasientene kan være en viktig brikke for å forstå sykdommen, samt bidra til mer effektiv og skånsom behandling.

Anorexia nervosa – kliniske kjennetegn og behandling

Anorexia nervosa (heretter kalt anoreksi) er en alvorlig psykisk lidelse som kjennetegnes av intens frykt for vektøkning, restriktivt matinntak og et forstyrret kroppsbilde (6). Pasienter med anoreksi har ofte et lite variert kosthold, hvor energitette matvarer typisk unngås - hvilket resulterer i vekttap og feilernæring (7). Livstidsforekomsten av anoreksi er på verdensbasis estimert til mellom 1-4 % (1), og det har tidligere blitt anslått at nærmere 3000 norske kvinner i alderen 15-44 år har anoreksi i Norge (8). Medisinske komplikasjoner som følge av undervekt er vanlige og dødeligheten er høy (1). Årsakene til sykdommen er foreløpig ikke forstått, men både genetiske og miljømessige faktorer spiller en viktig rolle. Behandling består av ulike typer psykoterapeutiske tilnærminger kombinert med ernæringsbehandling og reernæring for å normalisere matinntak og kroppsvekt. Et høyt energiinntak basert på norske kostholdsråd med en ukentlig vektøkning på 0,5-1,5 kg er anbefalt (9). For enkelte er det behov for bruk av næringsdrikk og sondeernæring både med og uten bruk av tvang. Det finnes ikke mer spesifikke kostholdsråd for denne pasientgruppen, utover en tilnærming basert på generelle kostholdsråd og klinisk erfaring. Opp mot 50 % av pasientene oppnår ikke et tilfredsstillende behandlingsresultat og ca. 20 % utvikler et kronisk forløp (10). Behandling av anoreksi kompliseres av pasientenes frykt for vektøkning og behandlingsambivalens. Disse faktorene bidrar til at mange pasienter avslutter behandling prematurt (2).

Gastrointestinale plager – en potensiell barriere for behandling?

Gastrointestinale plager (GI-plager) er vanlige ved anoreksi og rammer denne pasientgruppen hyppigere enn normalbefolkningen (11). Typiske plager er forstoppelse, magesmerter, diaré, vedvarende metthetsfølelse, og forsinket magesekktømming -for å nevne noen (12). I én studie innfridde samtlige pasienter de diagnostiske kriteriene for minst én funksjonell tarmlidelse (13). I behandling brukes medikamenter som laktulose og Movicol mot forstoppelse og kvalmestillende som Afipran mot kvalme. Foruten vitamin- og mineraltilskudd, brukes ikke kosttilskudd som for eksempel probiotika systematisk i behandling, og konkrete råd for å lindre vanlige GI-plager hos pasienter med anoreksi er per i dag fraværende i nasjonale retningslinjer. Noen hevder at omfanget av GI-plager er en underkommunisert faktor som kan påvirke spiseforstyrrelsessymptomer og potensielt være til hinder for behandling (12). Hvorvidt GI-plagene er et resultat av underernæringstilstanden eller oppstår før sykdommens debut og potensielt utgjør en risikofaktor for anoreksi er foreløpig uklart da det er studier som peker i begge retninger (14). Behandlingen i seg selv kan også fremkalle eller forsterke eksisterende plager, og det er sannsynlig at mange pasienters særspising og overdrevent bruk av pastiller og tyggegummi (med høyt innhold av sukkeralkoholer) også bidrar selv om det er forsket lite på dette. I tillegg kan renselsesatferd, slik som misbruk av lakserende midler og oppkast tenkes å påvirke GI-trakten negativt. Siden ernæringsbehandlingen i seg selv er psykologisk krevende for disse pasientene, utgjør ubehagelige og smertefulle GI-plager potensielle kilder til behandlingsmotstand. I lys av omfanget av GI-plager, er det nærliggende å anta at dette kompliserer behandling (12) og kan bidra til at så mange pasienter avslutter behandling prematurt.

Mikrobiota – den mikrobielle floraen

Mikrobiota referer til de millioner av mikrober bestående av bakterier, sopp, arkebakterier, virus og protozoer som befinner seg i og på kroppens overflate og hulrom. I tarmen finnes det omtrent 3500 mikrobielle arter hvor omtrent 70 % holder til i tykktarmen (15). De fleste mikrobene er ikke-­patogene og har viktige funksjoner som har stor betydning for helse og metabolisme. Studier på både mennesker og dyr tyder på at tarmfloraen er involvert i blant annet vektregulering og mental helse inkludert angst og depresjon (16, 17). Dette skjer trolig gjennom forbindelsen mellom tarmen og hjernen; den såkalte «tarm-hjerne aksen». Endringer i tarmfloraen er assosiert med uhelse og ulike sykdomstilstander som irritabel tarmsyndrom (IBS), inflammatorisk tarmsykdom (IBD), fedme, diabetes og enkelte typer allergier. Enkelte studier indikerer at probiotika kan ha en gunstig effekt ved IBS, IBD og enkelte psykiske lidelser (12, 18), og fekal transplantasjon har vist seg å være en svært effektiv behandling ved Clostridium difficile infeksjoner (4). Tarmfloraen påvirkes av svært mange faktorer, for eksempel fødselsmetode, alder og kostholdsfaktorer. Blant disse er kosthold regnet for å ha størst betydning for tarmfloraens sammensetning og funksjon (5), og selv kortvarige kostholdsendringer fører til målbare endringer i tarmfloraen.

Tarmflora og anoreksi

Sammenhengen mellom tarmens mikrobiota og anoreksi er lite studert, men foreløpige resultater er interessante og viser at pasienter med anoreksi har en annerledes tarmflora enn friske kontroller (19, 20). Dette kan potensielt spille en rolle i sykdommens psykopatologi og etiologi. Enkelte studier (21, 22) har funnet mindre alfa-diversitet i tarmfloraen hos pasienter med anoreksi, hvilket vil si at pasientene har en mindre mangfoldig eller ujevn fordeling av mikrober sammenliknet med friske personer. Siden et mer variert kosthold er assosiert med en mer mangfoldig mikrobiota, er ikke dette så overraskende da pasienter med spiseforstyrrelser ofte har et mer ensidig kosthold. To andre studier antyder derimot at mangfoldet (alfa-diversitet) er lite påvirket hos pasienter med anoreksi (23, 24). Noen har foreslått at det høye inntaket av kostfiber, frukt og grønt hos mange pasienter med anoreksi kan virke beskyttende og motvirke slike uheldige endringer i deres tarmflora (23).

Når det gjelder sammensetningen av spesifikke mikrober på ulike nivå, som phylum og art, er det sprikende resultater mellom de ulike studiene. De fleste studier finner en økning i Firmicutes hos pasienter med anoreksi sammenliknet med friske, og en reduksjon i ratioen mellom Bacteroidetes og Firmicutes (14). Det er interessant å bemerke at dette også sees hos personer med overvekt og fedme (17). En endret ratio mellom Bacteroidetes og Firmicutes er også assosiert med metabolske forstyrrelser og økt grad av inflammasjon (ibid). I noen studier kan det se ut som pasienter med anoreksi har færre mikrober som utnytter karbohydrater, og flere mikrober som utnytter proteiner og glykoproteiner kalt muciner (23). Det spekuleres i om dette kan speile et generelt lavt inntak av karbohydrat og energi, med det resultatet at mikrobene går løs på eget vev/tarmvegg og potensielt øker tarmpermeabiliteten (23).

På artsnivå er det spesielt to mikrober som anses som spesielt interessante: den metanproduserende arkebakterien Methanobrevibacter smithii (M. smithii) og den butyratproduserende Roseburia spp. Pasienter med anoreksi ser ut til å ha høyere nivåer av M. smithii enn friske kontroller og overvektige (23, 25, 26). M. smithii er involvert i energiutnyttelse av næringsstoffene som inntas. Dette kan reflektere en tilpasning ved inntak av for lite energi. De økte nivåene av M. smithii har også blitt assosiert med økt forekomst av fordøyelsesplager, deriblant forstoppelse (20). I én studie ble det funnet en sammenheng mellom M. smithii og KMI, hvor de med lavere KMI hadde økte konsentrasjoner av M. smithii (25). I motsetning til en økning av M. smithii, har man i flere studier sett lavere nivåer av butyrat-produserende mikrober hos pasienter med anoreksi, deriblant Roseburia spp. (23, 24, 27). I enkelte studier ser man i tillegg lavere nivåer av kortkjede fettsyrer, deriblant butyrat (19), som potensielt kan øke tarmpermeabilitet og inflammasjon (28) samt bidra til GI-plager. Kortkjedede fettsyrer har ikke bare viktige funksjoner i tarmen, men anses også å kunne påvirke appetitt-reguleringssystemet gjennom blod-hjerne-barrieren og sentralnervesystemet (29). Interessant er det at lave nivåer av Roseburia spp. og andre butyrat-produserende mikrober også er påvist hos personer med IBD (4, 23), i tillegg til at lave nivåer av butyrat er assosiert med angst og depresjon (28, 30).

I tillegg til disse spesifikke funnene, ble det oppsiktsvekkende nok oppdaget 11 helt nye bakteriearter i avføringen til én pasient med anoreksi (31), noe som indikerer helt distinkte egenskaper ved tarmfloraen hos disse pasientene, hvilket potensielt kan ha betydning for forståelsen og behandlingen av denne sykdommen.

Endrer tarmfloraen seg i løpet av behandling?

Hvorvidt tarmfloraen normaliserer seg i løpet av reernæring og behandling er fortsatt et ubesvart spørsmål, og det er kun to longitudinelle studier som har undersøkt dette (21, 23). I begge studiene så man at sammensetningen og mangfoldet av tarmfloraen endret seg hos pasientene i løpet av behandlingen, men at tarmfloraen fortsatt skilte seg signifikant fra friske kontroller etter endt behandling og vektøkning. I studien av Mack og kolleger (23) fant man at pasientene med anoreksi hadde en mer normalisert tarmflora etter behandling, men at sammensetningen av tarmfloraen fortsatt var likere sine egne prøver ved start enn friske kontrollers prøver ved studiens slutt. Enkelte mikrobielle forskjeller ble tilsynelatende også større etter behandling, som bl.a. at M. smithii økte hos en anoreksi-subgruppe, noe som overrasket da det var motsatt av hva en skulle forvente. I den samme studien så det ut som GI-plager generelt bedret seg i løpet av behandling, men at det var en forskjell på plager i øvre- og nedre del av fordøyelseskanalen; med signifikant bedring i «nedre plager», men at «øvre plager» i større grad vedvarte. I den andre studien fra Kleiman og kolleger (21), hadde pasientene lavere mangfold (alfa-diversitet) i tarmfloraen enn friske kontroller ved både studiens start og slutt, men forskjellen var mindre mellom gruppene etter behandling. I denne studien fant man at lavere mangfold i tarmfloraen var assosiert med høyere nivåer av angst og depresjon samt signifikant høyere grad av symptomer på spiseforstyrrelser, noe som indikerer en forbindelse mellom tarmfloraen og psykologiske faktorer. I begge studiene gikk pasientene opp i vekt under behandlingen, men var fortsatt definert som undervektige ved studienes slutt. Det er med andre ord uvisst om mikrobielle endringer ville fortsatt å normalisere seg dersom pasientene hadde oppnådd normalvekt.

Klinisk betydning – er tarmfloraen et potensielt mål for ernæringsbehandling?

Ubalansen i tarmfloraen hos pasienter med anoreksi kan potensielt bidra til økt grad av GI-plager samt påvirke behandlingsutfall. Da kostholdsfaktorer anses som å være svært avgjørende for tarmfloraens sammensetning og funksjon (5), samt utgjør en hjørnestein i behandling av denne pasientgruppen, er det et stort potensiale i mer spesifikke kostholdsråd og mer målrettet ernæringsbehandling for pasienter med anoreksi.

Som nevnt innledningsvis finnes det per i dag ikke spesifikke kostholdsråd til pasienter med anoreksi og vi vet ikke hvilken betydning ernæringsbehandling og kostholdsfaktorer har for tarmfloraen hos pasientene. I verste fall kan et relativt energitett kosthold kombinert med betydelige mengder næringsdrikk og/eller sondemat ha negative effekter på tarmfloraen og videre forverre pasientenes symptomer, deriblant GI-plager (32). Dette kan igjen medføre større motstand mot behandling og føre til dårligere behandlingsutfall.

Mikrobene M. smithii og Roseburia spp. kan være potensielle mål for behandling med probiotika, og potensielt kunne bidra til bedre tarmfunksjon og mindre GI-plager. Denne teorien understøttes også av at probiotika har vist lovende effekter på pasienter med IBD og IBS (18). Selv om det pågår studier som undersøker problemstillinger knyttet til tarmflora og anoreksi, er det etter vår kjennskap ingen som spesifikt undersøker effekten av probiotika eller andre kostholdsintervensjoner på tarmfloraen til pasienter med anoreksi; men flere har påpekt behovet for slike studier (20). Resultatene fra studien til Kleiman og kolleger indikerer også at endringer i butyratproduserende mikrober kan ha innvirkning på pasientenes mentale helse som angst og depresjon, og øvrige symptomer på spiseforstyrrelser som opplagt kompliserer behandling. Da inntak av kostfiber også har stor betydning for mikrobiota (33) er det nærliggende å tenke at et høyt inntak av fiber kan beskytte pasienter mot ugunstige forandringer i mikrobiota, noe resultatene fra studien til Mack og kolleger støtter opp under. Det kan også være gode grunner til å øke fokuset på viktigheten av variasjon i kostholdet hos pasienter med anoreksi, da dette muligens kan føre til økt mangfold i tarmfloraen og bidra til de positive helseeffektene dette medfører (34). Det er interessant å bemerke at én studie viste at et mer variert kosthold var assosiert med lavere grad av tilbakefall hos pasienter med anoreksi (7), hvilket understreker betydningen av flere studier på dette området. Hvilke effekter spesifikke dietter som for eksempel. et lav-FODMAP kosthold vil ha på tarmfloraen hos denne pasientgruppen er foreløpig uvisst, men i teorien kan denne dietten slå negativt ut hvis det innebærer et mindre variert kosthold og/eller lavere inntak av kostfiber.

Veien videre

Som vist i denne artikkelen tyder nyere forskning på at pasienter med anoreksi har en ubalanse i tarmfloraen sammenliknet med friske som bare delvis normaliseres med behandling. Hvilken spesifikk rolle tarmfloraen har for pasienter med anoreksi er likevel fortsatt uklart. Hvorvidt ubalansen i tarmfloraen er en form for tilpasning som et resultat av langvarig underernæring, eller om ubalansen er en risikofaktor som predisponerer for et driv mot negativ energibalanse er også uvisst (19). Det gjenstår å se hvorvidt kostholdsfaktorer som fiberinntak, probiotika og variasjon i kostholdet har betydning for tarmfloraens sammensetning og funksjon hos pasienter med anoreksi. Siden studiene på dette feltet er få og inkluderer et relativt lavt antall deltakere, er det behov for større og flere studier som ser på effekt av ernæringsbehandling og vektøkning på mikrobiota over lengre tid. Foreløpige resultater tyder på at mer spesifikke kostholdsråd som inkorporerer informasjon om tarmfloraens sammensetning trolig kan ha klinisk betydning for pasienter med anoreksi, og forhåpentligvis kunne bidra til mer skånsom og effektiv behandling. Med tanke på pasientenes svært anstrengte forhold til mat og frykt for spesifikke matvarer må det utøves stor forsiktighet ved anbefalinger om spesifikke kostholdsråd eller dietter da det i verste fall kan bidra til å opprettholde matangst og et unødig restriktivt kosthold. Gitt at anoreksi er en lidelse med utilfredsstillende behandlingsutfall og med reell risiko for medisinske komplikasjoner og død, vil det fremover være viktig å utforske nye og forbedrede ernæringsråd for denne pasientgruppen.

Interessekonflikter: Forfatterne har ingen ­interessekonflikter å melde.

Referanser

  1. Keski-Rahkonen A, Mustelin L. Epidemiology of eating disorders in Europe: Prevalence, incidence, comorbidity, course, consequences, and risk factors. Curr Opin Psychiatry. 2016;29(6):340- 5.

  2. Fassino S, Pierò A, Tomba E, Abbate-Daga G. Factors associated with dropout from treatment for eating disorders: A comprehensive literature review. BMC Psychiatry. 2009;9:1-9.

  3. Kleiman SC, Carroll IM, Tarantino LM, Bulik CM. Gut feelings: A role for the intestinal microbiota in anorexia nervosa? Int J Eat Disord. 2015;48(5):449-51.

  4. Weingarden AR, Vaughn BP. Intestinal microbiota, fecal microbiota transplantation, and inflammatory bowel disease. Gut Microbes. 2017;8(3):238-52.

  5. Zmora N, Suez J, Elinav E. You are what you eat: Diet, health and the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(1):35-56.

  6. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed: American Psychiatric Publishing, Inc.; 2013.

  7. Schebendach JE, Mayer LE, Devlin MJ, et al. Dietary energy density and diet variety as predictors of outcome in anorexia nervosa. Am J Clin Nutr. 2008;87(4):810-6.

  8. Rosenvinge JH, Götestam GK. Spiseforstyrrelser - hvordan bør behandlingen organiseres? Tids Nor L. 2002;122(3):285-8.

  9. Helsedirektoratet. Spiseforstyrelser- Nasjonal faglig retningslinje for tidlig oppdagelse, utredning og behandling av spiseforstyrrelser. Oslo; 2017.

  10. Steinhausen HC. The outcome of anorexia nervosa in the 20th century. Am J Psychiatry. 2002;159(8):1284-93.

  11. Schalla MA, Stengel A. Gastrointestinal alterations in anorexia nervosa - A systematic review. Eur Eat Disord Rev. 2019;27(5):447-61.

  12. Riedlinger C, Schmidt G, Weiland A, et al. Which symptoms, complaints and complications of the gastrointestinal tract occur in patients with eating disorders? A systematic review and quantitative analysis. Front Psychiatry. 2020;11:1-18.

  13. Boyd C, Abraham S, Kellow J. Psychological features are important predictors of functional gastrointestinal disorders in patients with eating disorders. Scand J Gastroenterol. 2005;40(8):929- 35.

  14. Santonicola A, Gagliardi M, Guarino MPL, et al. Eating disorders and gastrointestinal diseases. Nutrients. 2019;11(12):1-17.

  15. Jandhyala SM, Talukdar R, Subramanyam C, et al. Role of the normal gut microbiota. World J Gastroenterol. 2015;21(29):8787-803.

  16. Heijtz RD, Wang S, Anuar F, et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(7):3047-52.

  17. Proctor C, Thiennimitr P, Chattipakorn N, Chattipakorn SC. Diet, gut microbiota and cognition. Metab Brain Dis. 2017;32(1):1-17.

  18. Pittayanon R, Lau JT, Yuan Y, et al. Gut microbiota in patients with irritable bowel syndrome - a systematic review. Gastroenterology. 2019;157(1):97-108.

  19. Schwensen HF, Kan C, Treasure J, et al. A systematic review of studies on the faecal microbiota in anorexia nervosa: Future research may need to include microbiota from the small intestine. Eat Weight Disord. 2018;23(4):399-418.

  20. Ruusunen A, Rocks T, Jacka F, Loughman A. The gut microbiome in anorexia nervosa: Relevance for nutritional rehabilitation. Psychopharmacol. 2019;236(5):1545-58.

  21. Kleiman SC, Watson HJ, Bulik-Sullivan EC, et al. The intestinal microbiota in acute anorexia nervosa and during renourishment: Relationship to depression, anxiety, and eating disorder psychopathology. Psychosom Med. 2015;77(9):969-81.

  22. Mörkl S, Lackner S, Müller W, et al. Gut microbiota and body composition in anorexia nervosa inpatients in comparison to athletes, overweight, obese, and normal weight controls. Int J Eat Disord. 2017;50(12):1421-31.

  23. Mack I, Cuntz U, Grämer C, et al. Weight gain in anorexia nervosa does not ameliorate the faecal microbiota, branched chain fatty acid profiles, and gastrointestinal complaints. Sci Rep. 2016;6:1-16.

  24. Borgo F, Riva A, Benetti A, et al. Microbiota in anorexia nervosa: The triangle between bacterial species, metabolites and psychological tests. PLOS ONE. 2017;12(6):1-17.

  25. Million M, Angelakis E, Maraninchi M, et al. Correlation between body mass index and gut concentrations of Lactobacillus reuteri, Bifidobacterium animalis, Methanobrevibacter smithii and Escherichia coli. Int J Obes. 2013;37(11):1460-6.

  26. Armougom F, Henry M, Vialettes B, et al. Monitoring bacterial community of human gut microbiota reveals an increase in Lactobacillus in obese patients and Methanogens in anorexic patients. PLOS ONE. 2009;4(9):e7125.

  27. Morita C, Tsuji H, Hata T, et al. Gut dysbiosis in patients with anorexia nervosa. PLOS ONE. 2015;10(12):1-13.

  28. Seitz J, Trinh S, Herpertz-Dahlmann B. The microbiome and eating disorders. Psychiatr Clin N Am. 2019;42(1):93-103.

  29. Di Lodovico L, Mondot S, Doré J, et al. Anorexia nervosa and gut microbiota: A systematic review and quantitative synthesis of pooled microbiological data. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;106:110114.

  30. Cryan JF, O’Riordan KJ, Cowan CS, et al. The microbiota-gut-brain axis. Physiol Rev. 2019;99(4):1877-2013.

  31. Pfleiderer A, Lagier J-C, Armougom F, et al. Culturomics identified 11 new bacterial species from a single anorexia nervosa stool sample. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013;32(11):1471-81.

  32. Lam YY, Maguire S, Palacios T, Caterson ID. Are the gut bacteria telling us to eat or not to eat? Reviewing the role of gut microbiota in the etiology, disease progression and treatment of eating disorders. Nutrients. 2017;9(6):1-15.

  33. Ma N, Tian Y, Wu Y, Ma X. Contributions of the interaction between dietary protein and gut microbiota to intestinal health. Curr Protein Pept Sci. 2017;18(8):795-808.

  34. Heiman ML, Greenway FL. A healthy gastrointestinal microbiome is dependent on dietary diversity. Mol Metab. 2016;5(5):317-20.