Kost, livsstil og tarmscreening

Ane Sørlie Kværner
*

Tarmscreeningseksjonen, Kreftregisteret, Oslo 
* Forfatterne deler førsteforfatterskapet

Markus Knudsen
*

Tarmscreeningseksjonen, Kreftregisteret, Oslo
* Forfatterne deler førsteforfatterskapet

Anette Hjartåker

Avdeling for ernæringsvitenskap, Universitetet i Oslo, Oslo

Hege Berg Henriksen

Avdeling for ernæringsvitenskap, Universitetet i Oslo, Oslo

Rune Blomhoff

Avdeling for ernæringsvitenskap, Universitetet i Oslo, Oslo og avdeling for klinisk service, Oslo Universitetssykehus, Oslo

Geir Hoff

Tarmscreeningseksjonen, Kreftregisteret, Oslo, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo, Oslo og Forskningsavdelingen, Sykehuset Telemark, Skien

Kristin Ranheim Randel

Tarmscreeningseksjonen, Kreftregisteret, Oslo

Giske Ursin

Kreftregisteret, Oslo

Paula Berstad

Tarmscreeningseksjonen, Kreftregisteret, Oslo

Omlag seks prosent av alle innbyggere i Norge vil få en tarmkreftdiagnose i løpet av livet. Ved å systematisk lete etter tarmkreft i befolkningen kan man redde liv. Fra 2022 vil et landsomfattende tarmscreeningprogram rulles ut i Norge etter anbefaling fra Helsedirektoratet (1). Programmet vil være ett av tre nasjonale screeningprogrammer (sammen med mammografi og livmorhals) som driftes fra Kreftregisteret. Det pågår omfattende forskning på Kreftregisteret om hvordan man kan oppnå et best mulig tarmscreeningprogram. I denne artikkelen vil vi gi et innblikk i forskningen som pågår som omhandler kost- og levevaner. Vi diskuterer også muligheten for å starte en landsomfattende helseundersøkelse blant screeningdeltagere for å følge utviklingen i kosthold, livsstil og helse hos hele alderskohorter.

Tarmkreft: forekomst, utviklingstrekk og risikofaktorer

I følge Kreftregisteret er tarmkreft den kreftdiagnosen som stilles hyppigst i Norge etter prostatakreft med 4295 nye tilfeller i løpet av 2019 (2). Dette plasserer Norge i verdenstoppen når det kommer til antall nye tilfeller diagnostisert om man tar med aldersfordeling og innbyggertall i betraktningen (3). Til tross for at man i mange land har sett en nedgang i dødeligheten av tarmkreft de siste tiårene (4, 5), er dødeligheten fortsatt høy, spesielt når sykdommen diagnostiseres på et sent stadium (5-års overlevelse er 14% for metastatisk sykdom sammenlignet med 90% ved kreftsykdom i stadium I) (2, 4, 5). Dette kombinert med at forekomsten ser ut til å øke på verdensbasis (4), spesielt blant yngre aldersgrupper (6, 7), vekker bekymring og underbygger viktigheten av å igangsette forebyggende tiltak.

De fleste tarmkreftsvulster utvikles fra adenomatøse polypper i tykk- og endetarmen som er vortelignende strukturer som springer ut fra tarmslimhinnen (Figur 1). Slike polypper er relativt vanlig i den voksne befolkningen. Imidlertid er det kun et mindretall (om lag 5%) som gjennomgår de molekylære forandringene som skal til for å bli en kreftsvulst. I tillegg til de tradisjonelle adenomatøse polyppene, har det de senere årene blitt klart at tarmkreft også kan oppstå fra en annen undergruppe forstadier kalt sessile serraterte lesjoner (8). Disse to gruppene av forstadier har ulike kliniske og morfologiske kjennetegn og også ulik utviklingsprosess mot malignitet. Felles for de begge er at utviklingen gjerne går langsomt, i mange tilfeller over en periode på 10-15 år (9). Det lange utviklingsforløpet gjør sykdommen ideell for forebygging og iverksettelse av tiltak som bidrar til å bremse eller stoppe kreftutviklingen. Sykdommen er imidlertid vanskelig å oppdage på et tidlig stadium da kreftutviklingen gjerne pågår uten nevneverdige symptomer. Som følge av dette anbefaler mange internasjonale organisasjoner tarmscreening med fjerning av mulige forstadier for å unngå at kreft oppstår og for å oppdage kreftsykdommen på et tidligst mulig stadium med best mulig prognose (10, 11).

Figur 1.  Utvikling av tarmkreft fra premaligne lesjoner er en langsom prosess som gjerne strekker seg over en periode på 10-15 år. Grovt sett skiller man gjerne mellom to undergrupper av tarmkreft, de som kjennetegnes av større kromosomale endringer (CIN, ~85%) og de som viser tegn til mikrosatellittinstabilitet (MSI, ~15%). De to undergruppene kjennetegnes av ulike kliniske og molekylære egenskaper, inklusive utviklingstrekk mot malignitet. Figuren er inspirert av en illustrasjon av Dienstmann et al. (12) og laget basert på fritt tilgjengelige bilder fra Servier Medical Art (Creative Commons Attribution Liscence, creativecommons.org/licenses/by/3.0/). Fortkortelser: CIN; Chromosomal instability, CRC; Colorectal cancer, MSI, Microsatellite instability.

De fleste tramkrefttilfeller oppstår sporadisk, dvs. uten kjent familiær eller genetisk årsak. I disse tilfellene antas kreft å oppstå som følge av et komplekst samspill mellom multiple gener og miljøfaktorer. Den desidert viktigste risikofaktoren for tarmkreft er alder, med median alder for tykk- og endetarmskreft i Norge på henholdsvis 73 og 70 år (Figur 2) (2). Andre risikofaktorer er mannlig kjønn, familiehistorikk av tarmkreft og inflammatoriske tarmsykdommer. I tillegg til disse ikke-modifiserbare risikofaktorene spiller kost- og levevaner en sentral rolle. Det er anslått at litt i overkant av 50% av alle tilfeller kunne vært forebygget gjennom sunne levevaner (13). En oversikt over kost- og livsstilsfaktorene som med høyest grad av evidens knyttes opp mot tarmkreftutvikling er vist i figur 2.

Til tross for at forebyggingspotensialet er stort, vet vi at livsstilsendringer er vanskelig både å oppnå og å opprettholde. For å redusere tarmkreftbyrden i Norge i årene som kommer, er det behov for tiltak som evner å nå det brede laget av befolkningen. Screening representerer et slikt tiltak med et stort forebyggende potensiale.

Figur 2. Figuren viser sentrale sosiodemografiske-, medisinske-, livsstils- og kost­relaterte faktorer som er knyttet opp mot økt (røde piler) og redusert (grønne piler) risiko for tarmkreft. Mens fargen og størrelsen på pilene langs y-aksen sier noe om henholdsvis retning og størrelse på effektestimatene, angir stolpenes innhold grad av vitenskapelig dokumentasjon (overbevisende (full farge, ingen skravering) versus sannsynlig sammenheng (dempet farge, skravering)). Datagrunnlaget i figuren bygger på Brenners arbeider (14) oppdatert med informasjon fra the Continuous Update project (CUP) on Diet, nutrition, physical activity and colorectal cancer from WCRF/AICR (15).

Screening mot tarmkreft

Tarmscreening er vist å kunne redusere både forekomst (16) og dødelighet (16, 17) av tarmkreft i randomiserte kontrollerte studier. Dette skyldes både at man fanger opp kreftforstadier før de har rukket å utvikle seg til maligne lesjoner, og at man oppdager kreft tidlig i forløpet hvor potensiale for kurasjon er størst.

Grovt sett skiller man gjerne mellom to former for tarmscreening: metoder hvor det benyttes et skop for å undersøke hele eller deler av tykk- og endetarmen (henholdsvis koloskopi og sigmoidoskopi) og tester som baserer seg på funn av blod i avføringen (som iFOBT, immunochemical faecal occult blood test). De endoskopiske metodene har gjerne høy diagnostisk treffsikkerhet (sensitivitet og spesifisitet), men de er kostbare og medfører et betydelig press på koloskopikapasiteten. Avføringstestene er til sammenligning rimeligere, enklere å gjennomføre og kan oppfattes som mindre brysomme av deltakerne (18). Ulempen er at de ikke er like treffsikre – man vil verken oppdage alle som har et klinisk relevant funn (suboptimal sensitivitet), samtidig som mange vil motta falske positive prøvesvar (suboptimal spesifisitet) (18). Det er behov for mer forskning på hvordan man kan optimalisere screeningtilbudet slik at man oppnår høyest mulig treffsikkerhet samtidig som man bruker ressursene på best mulig måte.

Innføring av tarmscreening i Norge

Fra 2022 vil et nasjonalt tarmscreeningprogram rulles ut i Norge. Screeningundersøkelsen vil tilbys alle innbyggere ved 55-års alder. I første fase av programmet vil screeningen gjennomføres ved bruk av avføringstesten iFOBT. Personer med positive prøvesvar (forventet om lag 6%) vil inviteres til en koloskopiundersøkelse ved sitt lokale sykehus eller screeningsenter. Ved negativt prøvesvar gjentas testen annethvert år opp til fire ganger. Etter hvert som koloskopikapasiteten bygges opp vil avføringstesten gradvis fases ut til fordel for koloskopi som primær screeningmetode.

Avgjørelsen om å rulle ut et nasjonalt tarmscreeningprogram i Norge bygger på omfattende forskningsdata – også norske studier (19, 20). Som et pilotprosjekt satte norske myndigheter i 2012 i gang en større komparativ effektstudie. Studien er blitt administrert av Kreftregisteret og hensikten var å sammenligne effekten av engangssigmoidoskopi mot gjentatte iFOBT-tester (20). Dette forskningsprosjektet, hvor om lag 140 000 nordmenn deltar, bidrar til viktig kunnskap om hvordan tarmscreeningtilbudet kan utformes på beste mulige måte. Herunder kommer også forskning på deltakernes kost- og levevaner.

Forskning på livsstil og tarmscreening

Det er behov for forskning som kan forklare hvordan man nettopp i Norge kan forebygge tarmkreft. Som følge av dette har Kreftregisteret i flere år, i samarbeid med Universitetet i Oslo – og nå også Harvard University – forsket på ulike aspekter knyttet til kost- og livsstil hos tarmscreeningdeltakere. I avsnittene som følger vil vi gi et lite innblikk i forskningsaktiviteten som pågår – fra etiologi til biomarkører, persontilpasset screening og bruk av screening som en arena for kartlegging og forebygging.

Etiologisk forskning med fokus på kreftforstadier

Forskning på tarmscreeningdeltakere gir en unik mulighet til å studere hvordan kost- og levevaner påvirker kreftutviklingen.

I pilotprosjektet på tarmscreening har vi observert at kost og livsstil predikerer funn ved screeningundersøkelsen (21, 22). I en studie med over 6000 tarmscreeningdeltakere fant vi en klar sammenheng mellom etterlevelse av nasjonale helseanbefalinger og funn av avanserte adenomer og kreft. Desto høyere etterlevelse deltakere hadde, desto lavere var sannsynligheten for alvorlige funn ved screeningundersøkelsen.

Ettersom de to forstadiene til tarmkreft har særegne kliniske og biologiske kjennetegn, har det blitt spekulert i hvorvidt ikke kosthold og levevaner kan spille en ulik rolle for utvikling av disse kreftforstadiene. Denne teorien støttes opp av studier fra våre samarbeidspartnere i USA (23, 24). I en større prospektiv studie observerte de at røyking, BMI og alkohol var sterkere forbundet med risiko for serraterte polypper enn adenomatøse polypper, mens fysisk aktivitet og enkelte kostholdsfaktorer i større grad så ut til å beskytte mot konvensjonelle adenomer (23). En sterk sammenheng mellom røyking og utvikling av serraterte lesjoner ble også funnet i en meta-analyse av vår biostatistiker på Kreftregisteret (25).

Vi har også sett at biomarkører knyttet til en usunn livsstil, som metabolske parametre, ser ut til å være ulikt knyttet opp mot risiko for kreftforstadier (26, 27). Blant annet observerte vi i en studie sammen med våre amerikanske samarbeidspartnere at markører for nedsatt glukosetoleranse var assosiert med økt risiko for serraterte polypper, men ikke konvensjonelle adenomer (26). Samlet tyder resultatene på at sentrale risikofaktorer for tarmkreft kan spille en ulik rolle i utviklingen av de to kreftforstadiene.

Kan kreftrisiko modifiseres gjennom endringer i levevaner?

Det er lite kunnskap om nytten av å endre livsstil i voksen alder forfremtidig kreftrisiko. Manglende evidens kan både skyldes metodiske utfordringer (som vanskeligheter med å dokumentere endringene og behovet for spesielt lang oppfølgingstid), men også det faktum at livsstilsendringer er vanskelig å oppnå og opprettholde. Likevel antyder obser­vasjoner vi har gjort i nordiske be­folk­ningsstudier at både tidlig død og forekomst av livsstilsrelaterte kreftsykdommer påvirkes av langvarige endringer i levevaner (28, 29). Reduksjon i kreftforekomst ble også observert i langtidsoppfølgingen av Oslo-undersøkelsen, en randomisert kontrollert studie gjennomført tidlig på 1970-tallet. Her fant vi at gruppen som la om til et mer hjertevennlig kosthold, hvor flere også sluttet å røyke, ble diagnostisert med kreft senere i livet sammenlignet med de som ikke gjorde livsstilsendringer (30).

Kan kartlegging av livsstil og tarmbakterier bidra til en mer treffsikker screeningtest?

Mye tyder på at tarmfloraen spiller en viktig rolle i utviklingen av tarmkreft (31). Endringer i tarmfloraen har også blitt foreslått som en mulig mekanisk link som knytter usunne levevaner opp mot økt kreftrisiko (32). Det er knyttet stor interesse til hvorvidt kartlegging av tarmbakterier, potensielt i kombinasjon med livsstil, kan bidra til en mer treffsikker screeningtest i fremtiden. I 2017 startet vi en større prospektiv kohortstudie ved Kreftregisteret (CRCbiome) for å undersøke nettopp dette (33). I denne studien har vi invitert 2700 deltagere som har testet positivt for blod i avføringen i tarmscreeningpiloten. I tillegg til prøven fra screeningundersøkelsen, oppfordres deltakerne til å levere ytterligere to avføringsprøver henholdsvis 2 og 12 måneder etter oppfølgende koloskopi. Gjennom omfattende kartlegging av mikrobielle gener (metagenomsekvensering) vil vi undersøke hvordan tarmfloraen utvikler seg i perioden etter koloskopi hvor potensielle kreftforstadier har blitt fjernet. Sammen med omfattende kartlegging av kost, livsstil og medikamentbruk vil dette kunne gi viktig innsikt i samspillet mellom levevaner og tarmbakterier tidlig i kreftutviklingen (33).

Persontilpasset screening

I dag er tarmscreening basert på en «one size fits all» -tilnærming hvor alle innenfor samme screeningprogram tilbys samme tjeneste. Videre er det kun alder som bidrar til å avgjøre hvem som skal inviteres til screening. Om lag 90–95% av alle som deltar i tarmscreening vil motta et negativt prøvesvar (20). Helsevesenet bruker dermed betydelige ressurser på å screene individer der majoriteten har lav risiko for å utvikle tarmkreft. Å redusere antall screeningundersøkelser som gjennomføres hos personer med lav risiko, samtidig som antallet undersøkelser hos de med høy risiko økes, vil kunne gi en mer effektiv ressursbruk. Persontilpasset screening kan både innebære at man skreddersyr når i livet man kalles inn til sin første screeningundersøkelse, men også hva slags undersøkelse man tilbys, samt hvor hyppig denne gis.

Flere risikomarkører har blitt foreslått for å identifisere personer som vil ha størst utbytte av screeningundersøkelsen og dermed bør kalles inn tidligere i livet. Foreslåtte markører inkluderer ikke-modifiserbare faktorer som kjønn, familiær/genetisk predisposisjon og sosiodemografiske faktorer, men også overvekt/fedme, fysisk aktivitetsnivå, røyking, kosthold og enkelte medikamenter (34, 35). Dette samsvarer godt med vår egen forskning som viser at etterlevelse av helseanbefalinger henger tett sammen med sannsynligheten for funn ved screening (22).

Utover alder ved innkallelse kan man tenke seg at deltakernes risikoprofil bør være med å påvirke valg av screeningmetode. For å ta et eksempel. Høyresidige lesjoner fanges i mindre grad opp av avføringstester enn venstresidige lesjoner (36). Faktorer som er forbundet med økt hyppighet av høyresidige lesjoner, som det å være kvinne (37), men også enkelte livsstilsfaktorer (23, 24) vil derfor kunne tale for bruk av koloskopi som primær screeningmetode. I en studie blant nesten 3000 sigmoidoskoperte fant vi at personer med en usunn livsstil i større grad ble henvist til koloskopi enn personer med en sunn livsstil (38). Spesielt økte røyking og fedme sannsynligheten for henvisning til koloskopi. Ettersom en usunn livsstil også er forbundet med lavere deltakelse på gjentatte screeningrunder (39), vil dette også tale for å invitere deltakerne med høyest risikoprofil til primær koloskopi som både har høyest sensitivitet, men også innebærer at man ikke behøver å screenes hvert annet år som er tilfelle for iFOBT-testen.

Tarmscreening som arena for helseundersøkelser og forebyggende arbeid

Tarmscreening åpner muligheten for å nå ut til en stor andel av befolkningen, også for andre formål, som kartlegging av helseatferd og iverksettelse av forebyggende tiltak.

Kombinasjonen av bred dekningsgrad og økt grad av digitalisering gjør tarmscreeningprogrammet spesielt egnet for å samle inn helseopplysninger og drive registerbasert epidemiologisk forskning. En landsomfattende helseundersøkelse for kost- og levevaner vil kunne styrke kartleggingsarbeidet og være en gullgruve for fremtidig forskning – både på kreftfeltet, men også for andre hyppig forekommende sykdommer. Med økt tilgang på digitale spørreskjemaer for kartlegging av helseatferd vil en slik helseundersøkelse være billig å drifte. Samtidig lagring av avføringsprøver fra screeningundersøkelsen i en forskningsbiobank muliggjør etablering av en omfattende helseundersøkelse med enkle grep.

Tarmscreening er også en egnet arena for å gjennomføre livsstilsintervensjoner. Ikke bare når man ut til et stort antall individer, men mye tyder også på at timingen kan være spesielt gunstig og representere et slags «window of opportunity» (40, 41). Foreløpige undersøkelser vi har gjort på Kreftregisteret viser at det er mulig å intervenere i en screeningkontekst (42), men at det må en viss intensitet til for å oppnå betydningsfulle effekter. I et offentlig helsetilbud som det nasjonale tarmscreeningprogrammet, er det viktig at tiltakene som iverksettes er gjennomførbare over tid og oppfattes akseptable av deltakerne. Vi skal snart i gang med et forskningsprosjekt hvor vi ønsker å undersøke etterlevelse av nasjonale kost- og helseanbefalinger hos deltakere i tarmscreeningprogrammet. I dette prosjektet vil vi benytte et nytt digitalt spørreskjema utviklet ved Avdeling for ernæringsvitenskap, Universitetet i Oslo, kalt DIGIKOST-FFQ (43). I dette spørreskjemaet, som bare tar 15 minutter å fylle ut, kartlegges kosthold, fysisk aktivitet, stillesittende tid, kroppsvekt, bruk av alkohol og tobakk, samt noe bakgrunnsinformasjon (se faktaboks for utfyllende informasjon). Etter utfyllingen genereres en individuell rapport som viser etterlevelse av de nasjonale kost- og helseanbefalingene, samt gir tilpassede råd om hva som skal til for å oppfylle disse anbefalingene. Klarer man å indusere meningsfulle endringer gjennom denne formen for enkle digitale intervensjonstiltak, vil det åpne for en svært kostnadseffektiv måte å forebygge kreftsykdom og andre kroniske sykdommer i befolkningen.

Overføringsverdi til andre kreftformer

Selv om forebyggingspotensialet synes størst for tarmkreft, vil forbedring av levevaner redusere sykdomsbyrden av andre kreftformer også. Det er mest å hente ved reduksjon av overvekt og fedme som per i dag er knyttet til 13 kreftformer. I tillegg til tykk- og endetarmskreft er overvekt risikofaktor for kreft i livmor, eggstokk, spiserør, bryst, nyre, magesekk, galleblære, lever, bukspyttkjertel, skjoldbruskkjertel og myelomatose (44). At forekomsten av flere av disse kreftformene har økt de siste årene, kan muligens skyldes den kraftige vektøkningen i befolkningen som startet på 1990-tallet. Kreftutvikling tar tid, og mange av de kreftformene som er assosiert med overvekt opptrer typisk sent i livet.

Videre vil røykeslutt og reduksjon i alkoholkonsumet antas å gi betydelige effekter, men også økt fysisk aktivitet og endringer i kostholdet. Levevanene forbundet med lav risiko for tarmkreft og andre kreftformer er i høy grad forenlige med de nasjonale helseanbefalingene som skal sikre de beste forutsetningene for god helse og et langt liv.

Konklusjon

Norge har en av verdens høyeste forekomster av tarmkreft. Et nasjonalt screeningprogram for tarmkreft rulles ut i disse dager. For optimal forebygging av tarmkreft bør registrering av kosthold, røykevaner og andre livsstilsfaktorer bli en integrert del av dette helsetilbudet. Vi ønsker også å etablere en helseundersøkelse som følger opp alderskohortene som har vært screenet.

DIGIKOST-FFQ

  • DIGIKOST-FFQ er utviklet av forskere ved Avdeling for ernæringsvitenskap, Universitetet i Oslo.

  • Spørreskjemaet er basert på et nettskjema tilhørende Universitetets senter for informasjonsteknologi (USIT). I tillegg er det utviklet nye digitale funksjoner for å hjelpe deltakeren i utfyllingen av skjemaet.

  • Det er laget unike algoritmer som automatisk regner ut inntak av ulike matvarer, tid brukt i fysisk aktivitet, samt etterlevelse av de andre livsstilsfaktorene.

  • Dataene blir lagret i et eget datasett som er tilgjengelig for forskerne på en sikker server ved USIT, kalt for Tjenester for sensitive data (TSD). Her ligger også en nyutviklet algoritme som automatisk genererer en individuell rapport til deltakeren.

  • Rapporten viser deltakerens etterlevelse av de norske kostrådene, samt anbefalinger om fysisk aktivitet og bruk av tobakk basert på det deltakeren har rapportert i spørreskjemaet. I tillegg gis tilpassede råd om hva som skal til for å oppnå rådene fra helsemyndighetene.

  • DIGIKOST-FFQ er klart til bruk og blir nå validert i tre ulike evalueringsstudier som planlegges sluttført høsten 2021.

Ord og begreper brukt i denne artikkelen

  • Adenomatøse polypper: vortelignende strukturer som springer ut fra slimhinnen i tykktarmen og endetarmen, kalles også adenomer. Adenomene omtales gjerne som avanserte- eller ikke-avanserte avhengig av malignitetspotensiale, altså dets potensiale for å utvikle seg til en kreftsvulst.

  • Sessile serraterte lesjoner: en annen gruppe kreftforstadier som utvikler seg fra slimhinnen i tykk- og endetarmen. Utvekstene er gjerne flate i utseende, noe som kan gjøre de vanskelige å oppdage. Som adenomene kategoriseres lesjonene gjerne i avanserte- og ikke-avanserte lesjoner avhengig av malignitetspotensiale.

  • Koloskopi: en undersøkelse av hele tykktarmen ved hjelp av et koloskop, en form for «tarmkikkert».

  • Sigmoidoskopi: en undersøkelse av nedre halvdel av tykktarmen.

  • iFOBT: Kort for «Immunochemical Fecal Occult Blood Test», en test som avdekker usynlig i blod I avføringen. Testen går også under navnet FIT som er en forkortelse for «Fecal Immunochemical Test».

Interessekonflikter: Forfatterne har ingen ­interessekonflikter å melde.

Referanser

  1. Helsedirektoratet Nasjonalt screeningprogram mot tarmkreft. Status og anbefalinger. hhttps://www.helsedirektoratet.no/tema/kreft/screeningprogram-for-kreft#screeningfortarmkreft 2017.

  2. Cancer Registry of Norway. Cancer in Norway 2019 - Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo; 2020.

  3. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68:394-424.

  4. GBD 2017 Colorectal Cancer Collaborators. The global, regional, and national burden of colorectal cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019;4:913-33.

  5. Ait Ouakrim D, Pizot C, Boniol M, et al. Trends in colorectal cancer mortality in Europe: retrospective analysis of the WHO mortality database. BMJ 2015;351:h4970.

  6. Sung H, Siegel RL, Rosenberg PS, Jemal A. Emerging cancer trends among young adults in the USA: analysis of a population-based cancer registry. Lancet Public Health 2019;4:e137-e47.

  7. Araghi M, Soerjomataram I, Bardot A, et al. Changes in colorectal cancer incidence in seven high-income countries: a population-based study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019;4:511-8.

  8. Bettington M, Walker N, Rosty C, et al. Critical appraisal of the diagnosis of the sessile serrated adenoma. Am J Surg Pathol 2014;38(2):158-66.

  9. Dekker E, Tanis PJ, Vleugels JLA, et al. Colorectal cancer. Lancet 2019;394:1467-80.

  10. US Preventive Services Task Force. Screening for Colorectal Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 2016;315:2564-75.

  11. European Colorectal Cancer Screening Guidelines Working Group, et al. European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis: overview and introduction to the full supplement publication. Endoscopy 2013;45:51-9.

  12. Dienstmann R, Vermeulen L, Guinney J, et al. Consensus molecular subtypes and the evolution of precision medicine in colorectal cancer. Nat Rev Cancer 2017;17:79-92.

  13. Islami F, Sauer AG, Miller KD, et al. Proportion and number of cancer cases and deaths attributable to potentially modifiable risk factors in the United States. CA Cancer J Clin 2018;68:31-54.

  14. Brenner H, Kloor M, Pox CP. Colorectal cancer. Lancet 2014;383:1490-502.

  15. World Cancer Research Fund. Continuous Update Project Report. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Colorectal Cancer. https://www.wcrf.org/dietandcancer/colorectal-cancer: World Cancer Research Fund International; 2017.

  16. Holme O, Loberg M, Kalager M, et al. Effect of flexible sigmoidoscopy screening on colorectal cancer incidence and mortality: a randomized clinical trial. JAMA 2014;312:606-15.

  17. Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MH, et al. Randomised controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996;348(9040):1472-7.

  18. Ladabaum U, Dominitz JA, Kahi C, Schoen RE. Strategies for Colorectal Cancer Screening. Gastroenterology 2020;158:418-32.

  19. Holme O, Loberg M, Kalager M, et al. Long-Term Effectiveness of Sigmoidoscopy Screening on Colorectal Cancer Incidence and Mortality in Women and Men: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2018; 168:775-82.

  20. Randel KR, Schult AL, Botteri E, et al. Colorectal Cancer Screening With Repeated Fecal Immunochemical Test Versus Sigmoidoscopy: Baseline Results From a Randomized Trial. Gastroenterology 2021;160:1085-96.e5.

  21. Larsen IK, Grotmol T, Almendingen K, Hoff G. Lifestyle as a predictor for colonic neoplasia in asymptomatic individuals. BMC Gastroenterol 2006;6:5.

  22. Knudsen MD, de Lange T, Botteri E, et al. Favorable lifestyle before diagnosis associated with lower risk of screen-detected advanced colorectal neoplasia. World J Gastroenterol 2016;22(27):6276-86.

  23. He X, Wu K, Ogino S, Get al. Association Between Risk Factors for Colorectal Cancer and Risk of Serrated Polyps and Conventional Adenomas. Gastroenterology 2018;155:355-73 e18.

  24. Wang L, Lo CH, He X, et al. Risk Factor Profiles Differ for Cancers of Different Regions of the Colorectum. Gastroenterology 2020;159:241-56 e13.

  25. Botteri E, Borroni E, Sloan EK, et al. Smoking and Colorectal Cancer Risk, Overall and by Molecular Subtypes: A Meta-Analysis. Am J Gastroenterol 2020;115:1940-9.

  26. Hang D, He X, Kvaerner AS, et al. Plasma Biomarkers of Insulin and the Insulin-like Growth Factor Axis, and Risk of Colorectal Adenoma and Serrated Polyp. JNCI Cancer Spectr 2019;3:pkz056.

  27. Hang D, He X, Kvaerner AS, et al. Plasma sex hormones and risk of conventional and serrated precursors of colorectal cancer in postmenopausal women. BMC Med. 2021;19:18.

  28. Berstad P, Botteri E, Larsen IK, et al. Lifestyle changes at middle age and mortality: a population-based prospective cohort study. J Epidemiol Community Health 2017;71:59-66.

  29. Botteri E, Berstad P, Sandin S, Weiderpass E. Lifestyle changes and risk of cancer: experience from the Swedish women’s lifestyle and health cohort study. Acta Oncol 2021:1-8.

  30. Botteri E, de Lange T, Tonstad S, Berstad P. Exploring the effect of a lifestyle intervention on cancer risk: 43-year follow-up of the randomized Oslo diet and antismoking study. J Intern Med. 2018;284:282-91.

  31. Tilg H, Adolph TE, Gerner RR, Moschen AR. The Intestinal Microbiota in Colorectal Cancer. Cancer Cell. 2018;33:954-64.

  32. Song M, Chan AT, Sun J. Influence of the Gut Microbiome, Diet, and Environment on Risk of Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2020;158:322-40.

  33. Kværner AS, Birkeland E, Bucher-Johannessen C, et al. The CRCbiome study: a large prospective cohort study examining the role of lifestyle and the gut microbiome in colorectal cancer screening participants. BMC Cancer 21, 930 (2021).

  34. Jeon J, Du M, Schoen RE, et al. Determining Risk of Colorectal Cancer and Starting Age of Screening Based on Lifestyle, Environmental, and Genetic Factors. Gastroenterology. 2018; 154:2152-64.e19.

  35. Ma GK, Ladabaum U. Personalizing colorectal cancer screening: a systematic review of models to predict risk of colorectal neoplasia. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:1624-34 e1.

  36. Haug U, Kuntz KM, Knudsen AB, et al. Sensitivity of immunochemical faecal occult blood testing for detecting left- vs right-sided colorectal neoplasia. Br J Cancer 2011;104:1779-85.

  37. Kim SE, Paik HY, Yoon H, et al. Sex- and gender-specific disparities in colorectal cancer risk. World J Gastroenterol. 2015;21:5167-75.

  38. Knudsen MD, Botteri E, Holme O, et al. Association between lifestyle and site-specific advanced colorectal lesions in screening with faecal immunochemical test and sigmoidoscopy. Dig Liver Dis. 2021;53:353-9.

  39. Knudsen MD, Berstad P, Hjartaker A, et al. Lifestyle predictors for non-participation and outcome in the second round of faecal immunochemical test in colorectal cancer screening. Br J Cancer 2017;117:461-9.

  40. Anderson AS, Craigie AM, Caswell S, et al. The impact of a bodyweight and physical activity intervention (BeWEL) initiated through a national colorectal cancer screening programme: randomised controlled trial. BMJ 2014;348:g1823.

  41. Stead M, Caswell S, Craigie AM, et al. Understanding the potential and challenges of adenoma treatment as a prevention opportunity: insights from the BeWEL formative study. Prev Med 2012;54:97-103.

  42. Knudsen MD, Hjartaker A, Robb KA, et al. Improving Cancer Preventive Behaviors: A Randomized Trial of Tailored Lifestyle Feedback in Colorectal Cancer Screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2018;27:1442-9.

  43. DIGIKOST: Digital registration of dietary intake and other lifestyle factors: University of Oslo; 2019: https://www.uio.no/for-ansatte/arbeidsstotte/fa/forskpro/prosjekter/med/imb/erneringsvitenskap/digikost-digital-registration-of-dietary-
    intake-and-other-lifestyle-factors/.

  44. Andersson TM, Weiderpass E, Engholm G, et al. Avoidable cancer cases in the Nordic countries - The impact of overweight and obesity. Eur J Cancer. 2017;79:106-18.